一种多功能抗阿尔茨海默病的苯并咪唑衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种多功能抗阿尔兹海默病的苯并咪唑衍生物及其制备方法和应用。所述苯并咪唑衍生物结构如式（I）所示；

A multifunctional benzimidazole derivative against Alzheimer's disease and its preparation method and Application

The invention provides a multi-functional benzimidazole derivative against Alzheimer's disease, a preparation method and application thereof. The structure of the benzimidazole derivative is shown in formula (I).

【技术实现步骤摘要】
一种多功能抗阿尔茨海默病的苯并咪唑衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物设计和药物化学领域，更具体地，涉及一种多功能抗阿尔茨海默症的苯并咪唑衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
阿尔兹海默病(Alzheimer’sdisease，AD)俗称老年痴呆，是一种常见的神经系统退行性疾病，症状一般表现为记忆和认知功能的衰退。随着全球人口老龄化加剧及人类寿命延长，AD患者人数正在逐年上升。预计到2030年，全球AD患者人数将达到0.747亿。但目前被FDA批准的用于治疗AD的临床药物仅有5种，分别是四种乙酰胆碱酯酶抑制剂：多奈哌齐(Donepezil)、利斯的明(Rivastigmine)、加兰他敏(Galanthamine)和他克林(Tacrine)，以及一种N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂美金刚(Memantine)。这些药物只能暂时性缓解AD症状且有副作用，而不能减缓或终止疾病进程。因此，寻找新型的抗AD药物和新的疗法具有重要意义。目前的研究表明，AD的发病机制复杂，涉及到多种病因。其中一种发病假说认为，小胶质细胞主导的神经炎症在AD发病机制中扮演着重要的角色。AD患者大脑中的小胶质细胞处于持续过度激活状态，过度激活状态的小胶质细胞释放大量的炎症因子如一氧化氮(NO)等，这些因子会损伤神经元并扩大局部的炎症反应。炎症环境也会促进有毒的淀粉样斑块和神经纤维缠结的形成，神经元受到进一步的损伤，而神经元受损又会反过来激活小胶质细胞，由此形成了小胶质细胞主导的不可控的慢性神经炎。此外，淀粉样级联假说指出，Aβ作为元凶诱导了AD的发生。Aβ的生成受到一个关键蛋白——BACE1的调控。BACE1(β-amyloidprecursorproteincleavingenzyme1)又称β分泌酶，是Aβ生成过程中的关键限速酶。研究发现，在散发型AD患者大脑中，BACE1的活性相对于正常人较高；BACE1基因敲除鼠脑内Aβ生成减少且未发现有异常。因此，为减少Aβ的生成，许多BACE1抑制剂被开发用于治疗AD。除了上述提到的两个假说，氧化应激假说认为，AD病理条件下，大量的活性氧和活性氮等物质使细胞内的脂质和蛋白质过氧化，线粒体功能异常，导致神经元的退化和死亡。随着临床实验药物的失败，有人提出，或许是由于AD病因的复杂多样，才导致这些单一靶点的药物相继折戟。因此，越来越多的人认为，能够同时靶向多个致病因素的“多靶点药物”或许是一个有效治疗AD的策略。
技术实现思路
本专利技术针对于现有技术的不足，提供一种多功能抗阿尔茨海默症的苯并咪唑衍生物。本专利技术的另一目的在于提供上述苯并咪唑衍生物的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供上述苯并咪唑衍生物的应用。本专利技术采用以下技术方案实现上述技术目的：一种多功能抗阿尔兹海默病的苯并咪唑衍生物，所述苯并咪唑衍生物的结构如式(I)所示；其中，R1代表苯并咪唑环六元环上的一个或多个取代基，R2代表四氢异喹啉环六元环上的一个或多个取代基，R1为H、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基、卤基、羟基或氨基，R2为H、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基、卤基、羟基或氨基，上述烷基或烷氧基上的氢可被一个或多个C1～C3烷基或卤基取代，X代表C原子或N原子。苯并咪唑是一种含有两个氮原子的苯并杂环化合物，这一结构存在于多个临床药物中，如抗病毒药物Maribavir、降压药Telmisartan、治疗胃溃疡药物Omeprazole等等。也有一些文献报道苯并咪唑衍生物具有抗炎的活性。此外，四氢异喹啉衍生物被报道具有抗炎、抗氧化、神经保护、改善认知等活性。因此，同时具有苯并咪唑和四氢异喹啉这两个片段的化合物或许会有多种抗AD的活性。再经过化学合成可行性分析，我们选择苯环或者吡啶环将这两个片段连接。优选地，R1代表苯并咪唑环六元环上的一个取代基，R2代表四氢异喹啉环六元环上的一个或多个取代基。优选地，R1为H、C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基或卤基。优选地，R2为H、C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基、羟基、卤素、羟基或氨基。优选地，R1为H、C1～C3的烷氧基或氟基。优选地，R2为H、C1～C3的烷氧基、羟基、氨基、甲基、卤素、甲氧基或三氟甲基。更优选地，所述苯并咪唑衍生物的结构式如下所示:其中，R1为H、C1～C3的烷氧基或氟基，R2为四氢异喹啉环六元环上一个或多个取代基，R2为H、C1～C3的烷氧基、羟基、氨基、甲基、卤素、甲氧基或三氟甲基，且R2取代位置为5位、6位或7位。优选地，所述苯并咪唑衍生物选自下列化合物中的一种：本专利技术提供所述的一种多功能抗AD的苯并咪唑衍生物的制备方法，包括如下步骤：通过L-脯氨酸促进的碘化亚铜催化的偶联反应，四氢异喹啉及其衍生物和6-溴吡啶-2-羧酸乙酯反应，得到的这一中间体在碱性条件下水解得到中间体有机羧酸，接着羧酸与邻苯二胺衍生物通过酰胺反应和关环反应，得到苯并咪唑衍生物。进一步地，制备方法具体包括如下步骤：S1.经过偶联反应，得到X代表C原子或N原子，Y代表卤素原子；S2.将在碱性条件下水解，然后将水解后的化合物与邻苯二胺衍生物通过酰胺反应和关环反应，得到其中，R为H、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基、卤基、羟基或氨基。当R1不为H时，所述多功能抗阿尔兹海默病的苯并咪唑衍生物的制备方法包括如下步骤：S1.将在酸性条件下，与叠氮化钠经过Aube-Schmidt重排反应生成S2.将经过还原得到然后经过偶联反应，得到S3.将经过还原，然后与反应得到所述苯并咪唑衍生物。本专利技术提供的化合物具有显著的抗神经炎活性、BACE1抑制活性、神经保护活性，并且具备较好的透过血脑屏障的能力，可作为治疗老年痴呆的一种先导化合物。进一步地，本专利技术提供的化合物通过在BV2细胞模型上抗炎活性筛选，BACE1酶活测试以及在HT22细胞上细胞保护测试，发现化合物BD3均表现有活性。并且实验测试发现化合物均可透过血脑屏障。相对于现有技术，本专利技术具有如下的优点及效果：本专利技术提供的化合物原料易得，制备简单，且是一种多功能抗AD化合物，同时具有抗神经炎活性、BACE1酶活抑制活性和细胞保护活性，并可以透过血脑屏障，在制备预防及治疗阿尔茨海默病药物中具备极大的应用前景。附图说明图1为化合物BD3的结构示意图。图2为BD和B系列化合物对谷氨酸诱导HT22细胞死亡的保护作用示意图。图3为化合物BD3抑制iNOS蛋白的表达和促炎因子的生成示意图。图4为BD3通过抑制氧化应激起到细胞保护活性示意图。具体实施方式以下结合具体实施例来进一步说明本专利技术，但实施例并不对本专利技术做任何形式的限定。除非特别说明，本专利技术采用的试剂、方法和设备为本
常规试剂、方法和设备。除非特别说明，本专利技术所用试剂和材料均为市购。实施例1：化合物BD1-BD11和B1-B11的合成按路线一和路线二的合成路线进行化合物的合成。化合物BD1-BD11和B1-B11的反应条件一样，只是取代反应时与中间体四氢异喹啉的反应原料不同，下面以化合物BD1-BD11为例对反应路线进行说明。通过L-脯氨酸促进的碘化亚铜催化的偶联反应，中间体四氢异喹啉和6-溴吡啶-2-羧酸乙酯反应，得到中间体1，接着中间体1在碱性条件下水解得到中间体2；中间体有本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多功能抗阿尔兹海默病的苯并咪唑衍生物，其特征在于，所述苯并咪唑衍生物的结构如式（I）所示；

【技术特征摘要】
1.一种多功能抗阿尔兹海默病的苯并咪唑衍生物，其特征在于，所述苯并咪唑衍生物的结构如式（I）所示；其中，R1代表苯并咪唑环六元环上的一个或多个取代基，R2代表四氢异喹啉环六元环上的一个或多个取代基，R1为H、C1~C5的烷基、C1~C5的烷氧基、卤基、羟基或氨基，R2为H、C1~C5的烷基、C1~C5的烷氧基、卤基、羟基或氨基，上述烷基或烷氧基上的氢可被一个或多个C1~C3烷基或卤基取代，X代表C原子或N原子。2.根据权利要求1所述多功能抗阿尔兹海默病的苯并咪唑衍生物，其特征在于，R1代表苯并咪唑环六元环上的一个取代基，R2代表四氢异喹啉环六元环上的一个或多个取代基。3.根据权利要求1或2所述多功能抗阿尔兹海默病的苯并咪唑衍生物，其特征在于，R1为H、C1~C3的烷基、C1~C3的烷氧基或卤基。4.根据权利要求1或2所述多功能抗阿尔兹海默病的苯并咪唑衍生物，其特征在于，R2为H、C1~C3的烷基、C1~C3的烷氧基、羟基、卤素、羟基或氨基。5.根据权利要求3所述多功能抗阿尔兹海默病的...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾琼，徐峻，房玉影，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东,44