一种甲磺酸达比加群酯的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成领域，提供了一种甲磺酸达比加群酯的制备方法。该制备方法，其特点在于包括以下步骤：3‑[（3‑氨基‑4‑甲胺基苯甲酰基）（吡啶‑2‑基）氨基]丙酸乙酯和氯乙酸酐闭环反应生成N‑[[2‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基]羰基]‑N‑2‑吡啶基‑β‑丙氨酸乙酯，然后与4‑氨基苯甲脒二盐酸盐缩合反应得到3‑（{2‑[(4‑脒基‑苯亚氨)‑亚甲基] ‑1‑亚甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑羰基}‑吡啶‑2‑亚胺）‑丙酸乙酯；再与氯甲酸正己酯成酯得到达比加群酯；达比加群酯与甲磺酸成盐得到甲磺酸达比加群酯。此路线收率较高，条件温和，中间体纯化方便，符合工业化生产的需求。

A Method for the Preparation of Dabicarbonate Mesylate

The invention belongs to the field of drug synthesis, and provides a preparation method of dapigatron mesylate. The preparation method is characterized in that the preparation method comprises the following steps: 3 [(3 amino 4 methylamino benzoyl] (pyridine 2 2 amino) amino] propionic ethyl propionate and chloroacetic anhydride closed-loop reaction to produce N [[2 [[2 (chloromethyl) 8209 1 methyl 8209;1H 8209 benzimidazole 8209 5 5 5 yl] carbonyl] carbonyl]8209;N 8209 N 8209 N 8209 pypypypypypypypyridyl 2 2 8209 Ethyl alanine and then condensation with 4 aminobenzamidine dihydrochloride 3 ({2 [(4 This route has high yield, mild conditions, convenient purification of intermediates, and meets the needs of industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种甲磺酸达比加群酯的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种甲磺酸达比加群酯的制备方法。
技术介绍
甲磺酸达比加群酯(DabigatranEtexilateMesylate),由德国勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim)公司开发，于2008年4月在德国和英国率先上市，商品名为Pradaxa泰毕全。甲磺酸达比加群酯是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物，可以直接作用于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，从而阻断血栓的形成。作为一种新型的合成口服类抗凝药，具有良好的临床治疗以及较高的安全性，其使用方便、起效迅速与食物药物相互作用小，出血风险较低，不需按时检测凝血指标。由于它的种种优点，使其临床应用前景乐观。甲磺酸达比加群酯的上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。甲磺酸达比加群酯，属于β-丙氨酸类凝血酶抑制剂，白色结晶粉末状，在水中溶解度为1.8mg/ml，易溶于甲醇，微溶于乙醇，常温下稳定。化学名为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐，结构如式(1)所示：甲磺酸达比加群酯已经有较多文献报道，所公开的的合成路线主要有两条:合成路线一：专利DE102005061624公布了早期的合成路线。该方法以3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(2)为原料，在丙烷磷酸酐(PPA)或者N,N’-羰基二咪唑(CDI)存在下与(3)缩合得到苯并咪唑类化合物(4)，(4)经钯碳催化还原后，得到3-({2-[(4-脒基-苯亚氨)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)-丙酸乙酯(5)，(5)再与氯甲酸正己酯在碱性条件下得到达比加群酯(7)，(7)与甲磺酸成盐，得到甲磺酸达比加群酯(1)。合成路线如下：此路线在制备(5)时钯碳易中毒，且当原料投入超过公斤时需要多次分批添加新鲜钯碳，增加生产成本且易燃易爆，给生产带来危险隐患。合成路线二：近年来公开的制备方法(专利WO2012152855)以3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(2)为原料，与N-(4-氰基苯基)甘氨酸(8)在N,N’-羰基二咪唑(CDI)或者1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)作用下缩合、闭环得到3-[[2-[(4-氰基苯基氨基)甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(9)，(9)经Pinnter成脒反应制得3-({2-[(4-脒基-苯亚氨)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)-丙酸乙酯(5)，(5)再与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯(7)，(7)与甲磺酸成盐，得到甲磺酸达比加群酯(1)。合成路线如下：该路线中制备中间体(5)过程中用到Pinner成脒反应，主要有三种合成方法：第一种方法需要通入干燥的氯化氢气体、氨气，具有高毒性、强腐蚀性和刺激性，污染环境，且需要经过柱层析纯化，后处理麻烦；第二种方法采用盐酸羟胺经甲酸铵、钯碳还原，金属钯催化剂成本较高；第三种方法是先后与氯化氢气体及碳酸铵反应，反应时间长，反应不充分且杂质多，同样需要柱层析纯化。综合三种合成条件均存在一定缺点，不利于工业化的生产。
技术实现思路
本专利技术在于提供了一种新的甲磺酸达比加群酯的制备方法，该制备方法，其特点在于包括以下步骤：3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(2)和氯乙酸酐闭环反应生成N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯(10)，(10)与4-氨基苯甲脒二盐酸盐发生缩合反应得到3-({2-[(4-脒基-苯亚氨)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)-丙酸乙酯(5)，(5)与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯(7)，(7)与甲磺酸成盐反应，得到甲磺酸达比加群酯(1)。收率高，条件温和，中间体纯化方便，符合工业化生产的需求。合成路线如下：本专利技术的合成路线具体包括以下四个步骤；第一步：3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(2)与氯乙酸酐在无机碱的存在下发生闭环反应，得到N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯(10)。本专利技术所述的闭环反应的起始原料(2)为市售品，化学名为3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，CAS号为212322-56-0。本专利技术中的闭环反应优选的反应过程为：原料(2)和氯乙酸酐，在溶剂及无机碱存在下，搅拌加热反应。反应液过滤，滤液减压蒸干，残余物重结晶，得到(10)。本专利技术中的闭环反应无机碱优选碳酸钾、碳酸钠，更优选碳酸钾。本专利技术中的闭环反应温度优选40～78℃，更优选40～65℃；反应时间优选1～4小时，更优选1～2小时。第二步：化合物(10)与4-氨基苯甲脒二盐酸盐在无机碱的存在下发生缩合反应，得到3-({2-[(4-脒基-苯亚氨)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)-丙酸乙酯(5)。本专利技术中的缩合反应优选的反应过程为：在两相溶剂中加入化合物(10)和4-氨基苯甲脒二盐酸盐，在无机碱、相转移催化剂存在下加热搅拌反应。反应液经降温、析晶、抽滤，得到(5)。本专利技术中的缩合反应的两相溶剂，一相为水，另一相为与水互不相溶的有机溶剂，有机溶剂优选乙酸丁酯、乙酸乙酯，更优选乙酸丁酯。本专利技术中的缩合反应无机碱优选碳酸钾、碳酸氢钠，更优选碳酸钾。本专利技术中的缩合反应相转移催化剂优选四丁基溴化铵、四丁基氯化铵，更优选四丁基溴化铵。本专利技术中的缩合反应时间优选2～10小时，更优选2～4小时。第三步：3-({2-[(4-脒基-苯亚氨)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)-丙酸乙酯(5)与氯甲酸正己酯发生成酯反应得到达比加群酯(7)。本专利技术中的成酯反应优选的反应过程为：在无机碱作用下，化合物(5)与氯甲酸正己酯在溶剂中加热搅拌进行反应。将反应液浓缩，残余物经重结晶精制，得到达比加群酯。所述无机碱优选碳酸钾、氢氧化钠，更优选氢氧化钠。第四步：达比加群酯与甲磺酸成盐反应，得到甲磺酸达比加群酯。本专利技术中的成盐反应优选的反应过程为：达比加群酯和甲磺酸在溶剂中加热成盐，降温析晶，过滤，得到甲磺酸达比加群酯。本专利技术的优势在于，以3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(2)为起始原料，与氯乙酸酐来合成N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯(10)，(10)再与廉价易得的4-氨基苯甲脒二盐酸盐缩合，因为引入了相转移催化剂，使得反应在水相和有机溶剂两相之间得以充分进行，不仅反应温度较低，而且得到中间体(5)纯度和收率均较高，成功的避开了原有路线Pinner反应必须使用的氢气，氨气，贵重金属钯等的不利条件。因此本专利技术的合成路线具有以下特点：制备简单，反应原本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种甲磺酸达比加群酯的制备方法,其特征在于，该制备方法包括以下步骤：(a) 3‑[（3‑氨基‑4‑甲胺基苯甲酰基）（吡啶‑2‑基）氨基]丙酸乙酯(2)和氯乙酸酐闭环反应生成N‑[[2‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基]羰基]‑N‑2‑吡啶基‑β‑丙氨酸乙酯（10）;(b) N‑[[2‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基]羰基]‑N‑2‑吡啶基‑β‑丙氨酸乙酯（10）与4‑氨基苯甲脒二盐酸盐缩合反应得到3‑（{2‑[(4‑脒基‑苯亚氨)‑亚甲基] ‑1‑亚甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑羰基}‑吡啶‑2‑亚胺）‑丙酸乙酯（5）；(c) 3‑（{2‑[(4‑脒基‑苯亚氨)‑亚甲基] ‑1‑亚甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑羰基}‑吡啶‑2‑亚胺）‑丙酸乙酯（5）与氯甲酸正己酯成酯得到达比加群酯；(d) 达比加群酯与甲磺酸成盐得到甲磺酸达比加群酯。

【技术特征摘要】
1.一种甲磺酸达比加群酯的制备方法,其特征在于，该制备方法包括以下步骤：(a)3-[（3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯(2)和氯乙酸酐闭环反应生成N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯（10）;(b)N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯（10）与4-氨基苯甲脒二盐酸盐缩合反应得到3-（{2-[(4-脒基-苯亚氨)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺）-丙酸乙酯（5）；(c)3-（{2-[(4-脒基-苯亚氨)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪...

【专利技术属性】
技术研发人员：周小明，姜琳，王倩，刘勇，潘大林，姜超，
申请(专利权)人：辽宁博美医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21