一种美海曲林萘二磺酸的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成领域，提供了一种美海曲林萘二磺酸的制备方法，其特征在于包含以下步骤：(1)将甲基亚胺‑N,N‑二丙酸甲酯和甲醇钠在有机溶剂的作用下,加热发生闭环，用盐酸加热脱羧得N‑甲基‑4‑哌啶酮盐酸盐;(2)将苯肼和氯苄碱性条件下缩合得苄基苯肼;(3)N‑甲基‑4‑哌啶酮盐酸盐溶液和苄基苯肼混合加热，生成美海曲林盐酸盐，加入1,5‑萘二磺酸钠，得到美海曲林萘二磺酸，收率高，条件温和，中间体纯化方便，符合工业化生产的需求。

Preparation of Mehetrine Naphthalenedisulfonic Acid

The invention belongs to the field of drug synthesis, and provides a preparation method of mehetrin naphthalene disulfonic acid, which is characterized by the following steps: (1) heating methylimide, methyl N, methyl N dipropionate and sodium methanol under the action of organic solvents to produce closed-loop, decarboxylation with hydrochloric acid to obtain N methyl 4 piperidone hydrochloride; (2) condensation of phenylhydrazine and chlorbenzyl benzylhydrazine to obtain benzylphenylhydrazine hydrochloride under alkaline conditions. (3) The mixture of N methyl 4 piperidone hydrochloride solution and benzylphenylhydrazine was heated to produce mehedrin hydrochloride and sodium 1,5 naphthalene disulfonate was added to obtain mehedrin naphthalene disulfonate with high yield, mild conditions and convenient purification of intermediate, which met the needs of industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种美海曲林萘二磺酸的制备方法
本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种美海曲林萘二磺酸的制备方法。
技术介绍
美海曲林萘二磺酸是新一代抗组胺药,临床上用于寻麻疹、鼻炎、血管神经性水肿及血清病,抗过敏的疗效是扑尔敏的10倍。但在我国,这类药品基本上依赖于进口。随着城镇居民基本医疗保险制度试点范围的不断扩大,农村新型合作医疗全面推进,新一轮医药卫生体制改革方案的出台实施,国内医药消费市场巨大潜力逐渐凸显,有力地推动了医药水平的整体升级。医学的进步和人们自我药疗比重的提高,推动了抗组胺药市场的发展进程,抗组胺药物呈现出持续增长的趋势,已成为入网医院用药量16大类别中的重要分支。美海曲林萘二磺酸(MebhydrolinNapadisylate)为白色结晶性粉末,熔点为280℃(分解),溶于二甲基甲酰胺及氨水溶液,微溶于乙醇、甲醇、氯仿,不溶于醚。分子结构如下。专利CN1590387介绍美海曲林萘二磺酸该产品的合成。其主要过程如下:(1)将丙烯酸甲酯加入甲胺,反应得加成物甲基亚胺-N,N-二丙酸甲酯。然后加入甲苯和甲醇钠,调节pH,冷却提取,得N-甲基-4-哌啶酮；(2)将二甲苯,苯肼和三乙胺滴加氯苄得苄基苯肼；(3)稀硫酸中加入哌啶酮和苄基苯肼,合成美海曲林硫酸；(4)蒸馏水中加入1,5-萘二磺酸钠、美海曲林硫酸盐,成盐反应,得到外观微黄色固体产品。实际操作发现,在该方法的最后一步成盐反应中,由硫酸盐生成磺酸的转化反应不彻底,最终产品中硫酸根离子浓度偏高,产品精制困难,产品质量达不到要求。针对这一问题,我们对以上工艺做了重大改进,废弃硫酸酸化脱羧流程,改用盐酸脱羧工艺。成功地避开了上述路线的不利反应条件，产品收率高，条件温和，纯化方便，符合工业化生产的需求。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供了一种美海曲林萘二磺酸的制备方法，其特征在于包含以下步骤：(1)将甲基亚胺-N,N-二丙酸甲酯和甲醇钠在有机溶剂的作用下,加热发生闭环，用盐酸加热脱羧得N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐；(2)将苯肼和氯苄碱性条件下缩合得苄基苯肼；(3)N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶液和苄基苯肼混合加热，生成美海曲林盐酸盐，加入1,5-萘二磺酸钠，得到美海曲林萘二磺酸，收率高，条件温和，中间体纯化方便，符合工业化生产的需求。本专利技术的合成路线具体包括以下三个步骤；步骤1：制备N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶液:在反应釜内加入有机溶剂，甲基亚胺-N,N-二丙酸甲酯后降温加入甲醇钠,搅拌加热反应4～12小时。强烈后强烈搅拌下滴加盐酸至溶液澄清,静置分层,分取甲苯，水层加热回流脱羧，得到N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶液，溶液不经后处理直接进行下一步。步骤1所述的闭环反应的起始原料(2)为市售品，化学名为甲基亚胺-N,N-二丙酸甲酯，含量大于98％。步骤1中的有机溶剂优选甲苯、二甲苯和三甲苯，更优选甲苯、二甲苯。步骤1中的甲醇钠优选固体甲醇钠和液体甲醇钠，更优选固体甲醇钠。步骤2：制备苄基苯肼:反应釜通氮气保护,碱性物质条件下加入有机溶剂、苯肼,控制搅拌温度滴加氯化苄,滴毕,回流数小时,再降至室温过滤。步骤2中的有机溶剂优选甲苯、二甲苯和三甲苯，更优选甲苯、二甲苯。步骤2中的碱性条件的碱性物质即包括有机碱又包括无机碱，有机碱优选三乙胺，二乙胺，无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾或者两者混合物。步骤3：制备美海曲林萘二磺酸：反应器中加入哌啶酮盐酸溶液(4)和苄基苯肼(6)混合加热，生成美海曲林盐酸，加入1,5-萘二磺酸钠，得到美海曲林萘二磺酸。本专利技术制备方法的优势在于，采用改进工艺后,产品质量稳定提高,完全达到企业标准要求,同时,由于简化了反应步骤及分离提纯工序,避免了硫酸根离子对后续反应的影响,反应总收率得到提升,总体上降低了单位生产成本,达到节能减排的效果。因此本专利技术的合成路线具有以下特点：制备简单，反应原料易得，副产物少，反应收率明显提高，获得的美海曲林萘二磺酸盐的纯度高(HPLC纯度99％以上)，易实行工业化生产。具体实施方式实施例1(1)N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶液的制备在反应釜内加入二甲苯250ml，甲基亚胺-N,N-二丙酸甲酯20.0g后降温加入固体甲醇钠9.5g,搅拌加热回流反应4小时，直到反应完全。将上一步反应物降温到40℃，加入10ml水，搅拌全溶，加入浓盐酸30ml，搅拌10分钟，静置分层，(最下层会有少量白色不溶物为正常现象)。分取二甲苯层，用浓盐酸30ml提取一次二甲苯，合并盐酸层，盐酸层加热回流脱羧5小时，得到N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶液，约含产品10.0g计算收率90％，溶液不经后处理直接进行下一步。(2)苄基苯肼的制备反应釜通氮气保护,加入甲苯100ml、氢氧化钠3.3g、苯肼14.9g,控制搅拌温度滴加氯化苄12.5g,滴毕,回流数小时,再降至室温分出甲苯层,减压蒸去甲苯，剩余物继续减压精馏，收集140～145℃/0.09Mka馏分为苄基苯肼，GC测定含量大于80％，收率达到88％。(3)美海曲林萘二磺酸的制备将上述步骤(1)和步骤(2)的溶液混合，回流加入10小时。反应结束后降温至40℃以下，加入水200ml和1,5-萘二磺酸钠10.8g,继续搅拌2小时，降温析晶。过滤水洗干燥得到美海曲林萘二磺酸30.0g,测定含量大于98％，收率达到78％。实施例2(1)N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶液的制备在反应釜内加入甲苯250ml，甲基亚胺-N,N-二丙酸甲酯20g后降温加入28％液体甲醇钠48.9g,搅拌加热回流反应10小时，直到反应完全。将上一步反应物降温到40℃，加入10ml水，搅拌全溶，加入浓盐酸30ml，搅拌10分钟，静置分层，(最下层会有少量白色不溶物为正常现象)。分取甲苯层，用浓盐酸30ml提取一次甲苯，合并盐酸层，盐酸层加热回流脱羧5小时，得到N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶液，约含产品9.0g计算收率81％，溶液不经后处理直接进行下一步。(2)苄基苯肼的制备反应釜通氮气保护,加入甲苯100ml、氢氧化钾3.9g、苯肼14.9g,控制搅拌温度滴加氯化苄12.5g,滴毕,回流数小时,再降至室温分出甲苯层,减压蒸去甲苯，剩余物继续减压精馏，收集140～145℃/0.09Mka馏分为苄基苯肼油状物，GC测定含量大于82％，收率达到85％。(3)美海曲林萘二磺酸的制备将上述步骤(1)和步骤(2)的溶液混合，回流加入5小时。反应结束后降温至40℃以下，加入水200ml和1,5-萘二磺酸钠12.8g,继续搅拌2小时，降温析晶。过滤水洗干燥得到美海曲林萘二磺酸28.0g,测定含量大于98％，收率达到73％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种美海曲林萘二磺酸的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：(a)将甲基亚胺‑N,N‑二丙酸甲酯和甲醇钠在有机溶剂的作用下,加热发生闭环，用盐酸加热脱羧得N‑甲基‑ 4‑哌啶酮盐酸盐;(b)将苯肼和氯苄碱性物质条件下缩合得苄基苯肼;(c) N‑甲基‑ 4‑哌啶酮盐酸盐溶液和苄基苯肼混合加热，生成美海曲林盐酸盐，加入1,5‑萘二磺酸钠，得到美海曲林萘二磺酸。

【技术特征摘要】
1.一种美海曲林萘二磺酸的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：(a)将甲基亚胺-N,N-二丙酸甲酯和甲醇钠在有机溶剂的作用下,加热发生闭环，用盐酸加热脱羧得N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐;(b)将苯肼和氯苄碱性物质条件下缩合得苄基苯肼;(c)N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶液和苄基苯肼混合加热，生成美海曲林盐酸盐，加入1,5-萘二磺酸钠，得到美海曲林萘二磺酸。2.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：周小明，姜雨，李伟，刘勇，王倩，
申请(专利权)人：辽宁博美医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21