The invention discloses a preparation method of Suvolesen intermediate, which comprises the following steps: using trace cuprous iodide as catalyst, anhydrous potassium carbonate as base and three kinds of solvent acetone as solvent, 2_iodine_5 methyl benzoic acid and 1,2,3_triazole undergo Ullman reaction, and high purity Suvolesen intermediate can be obtained after refining with a mixed solvent of ethanol and water. The preparation method of the invention makes full use of the atomic economy theory and is easy to operate, low cost and pollution-free. It is suitable for mass industrial production, and after only one refining, the purity of chromatogram can reach 99.8%, the isomer is less than 0.1%, and the yield is more than 90%.
【技术实现步骤摘要】
一种苏沃雷生中间体的制备方法
本专利技术涉及医药
,具体涉及一种苏沃雷生中间体的制备方法。
技术介绍
苏沃雷生(商品名:Belsomra),是一种Orexin(食欲素)受体拮抗剂,作用机制新颖,可明显缩短失眠症患者的入睡前所需时间(sTSO),缩短第二天睡眠后的清醒时间(WASO),由于靶向性强,副作用少于传统的GABA激动剂,没有停药后的反跳性失眠,且无中枢神经系统、呼吸功能抑制作用。它是首个获批的Orexin受体拮抗剂,临床上用于治疗失眠等疾病;其结构式如下式所示:在苏沃雷生的制备过程中,需要制备中间体5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(以下简称化合物1),而现有技术中,如原研专利WO2013169610A1等公开的制备方法操作繁琐,易生成同分异构体杂质化合物2,除杂困难,导致产物收率低下,成本高,不利于工业化生产。爱泰隆公司专利WO2014141065A1等公开的中间体1的制备方法:用碘化亚铜做为催化剂,碳酸铯做碱,N,N’-二甲基甲酰胺做溶剂,2-碘-5甲基苯甲酸和1,2,3-三氮唑在120℃发生乌尔曼反应。该反应温度高,且需要柱层析来除去异构体化合物2,不适合工业化生产。中国专利CN104557744A公开了中间体化合物1的制备方法,操作相对简单,但产物性状差(淡绿色固体),纯度低(94%~95%),异构体化合物2含量高(4%~5%),同时,催化剂碘化亚铜难以去除,产品达不到医药中间体的质量标准。为了解决上述问题,本专利技术人开发了一种新的制备化合物1的方法,所述的方法能够简便地获得高纯度的化合物1,满足医药中间体质量标 ...
【技术保护点】
1.一种改进的苏沃雷生中间体的制备方法,所述中间体为如下所示的化合物1,所述制备方法包括如下步骤:
【技术特征摘要】
1.一种改进的苏沃雷生中间体的制备方法,所述中间体为如下所示的化合物1,所述制备方法包括如下步骤:(1)在反应釜加入丙酮和2-碘-5-甲基苯甲酸,搅拌溶解,加入无水碳酸钾,升温至回流;(2)加入1,2,3-三氮唑和碘化亚铜;保温回流反应,每隔1h取样检测1次,反应完毕后冷却至室温过滤,滤饼用丙酮洗涤得白色固体化合物1的钾盐;(3)将白色固体化合物1的钾盐溶于纯化水搅拌,室温滴加盐酸调节体系pH,搅拌析晶;过滤,滤饼用纯化水洗涤;所得固体干燥至干,得化合物1粗品;(4)在反应釜中加入步骤(3)所得化合物1粗品、无水乙醇和纯化水,升温至溶清,保温,降温至0-5℃,析晶,过滤,滤饼用冷的乙醇溶液淋洗,得化合物1精品;将化合物1精品置于鼓风干燥箱中,干燥;取样,每隔2h取样检测1次,直至检测干燥失重≤0.5%,得苏沃雷生中间体-化合物1精品的白色结晶性固体。2.根据权利要求1所述的制备方法,其中,步骤(1)丙酮与2-碘-5-甲基苯甲酸的重量比为5~10:1;所述升温至回流的温度为20~60℃;无水碳酸钾:2-碘-5-甲基苯甲酸的摩尔比为1~3:1;回流时间为0.5-2小时。3.根据权利要求2所述的制备方法,其中,步骤(1)丙酮与2-碘-5-甲基苯甲酸的重量比为7~8:1;所述升温至回流的温度为55~60℃;无水碳酸钾:2-碘-5-甲基苯甲酸的摩尔比为2:1;回流时间为0.5小时。4.根据权利要求1所述的制备方法,其中,1,2,3-三氮唑...
【专利技术属性】
技术研发人员:邹贻泉,徐镜人,蔡伟,宣景安,陈令武,吉烨,朱云龙,刘金凤,胡涛,
申请(专利权)人:扬子江药业集团有限公司,
类型:发明
国别省市:江苏,32
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