一种莪术中β2-肾上腺素受体激动剂及其应用制造技术

本发明专利技术涉及天然产物中靶向活性分子的发现及应用，具体为天然产物莪术中β2‑肾上腺素受体新激动剂的发现及应用，所述的β2‑肾上腺素受体的新天然激动剂包括1‑(4‑羟基‑5‑甲氧基苯基)‑7‑(3,4‑二羟基‑5‑甲氧基苯基)‑3,5‑二羟基庚烷，1‑(4‑羟基‑5‑甲氧基苯基)‑7‑(4,5‑二羟基苯基)‑3,5‑二羟基庚烷以及1,5‑环氧基‑3‑羟基‑1‑(3,4‑二羟基‑5‑甲氧基苯基)‑7‑(3‑甲氧基‑4‑羟基苯基)‑庚烷等二苯基庚烷类化合物及它们药学上可接受的成盐化合物。体外细胞实验表明，本发明专利技术中的化合物对β2‑肾上腺素受体具有激动作用，目前研究表明β2‑肾上腺素受体激动剂在治疗喘息性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿等疾病具有很好的临床疗效，据此本发明专利技术提到的β2‑肾上腺素受体的新天然激动剂为这些相关疾病的药物开发提供了候选化合物。

A beta 2-adrenergic receptor agonist in zedoary and its application

The invention relates to the discovery and application of targeting active molecules in natural products, in particular to the discovery and application of a novel agonist of bet2 adrenaline receptor in curcurcurcuma Curcuma curcuma, a novel novel natural agonist of bet2 adadrenaline receptor, the novel natural agonagonist of bet2 adadrenaline receptor includes 1 (4 hydroxy hydroxhydroxy 5 methoxyphenyl)8209;7 (3,4 dihydroxhydroxy 5 methoxyphenyl)3,3,5 dihydroxy heptane, 3,5 dihydrox9; Methoxyphenyl) 7 (4,5 (4,5 dihydroxy phenyl), 3,5 dihydroxy heptane and 1,5 Epoxy 3 hydroxhydroxhydroxy 8209 hydroxhydroxy 8209 1 (3,4 dihydroxhydroxy 8209 5 methoxyphenyl phenyl) 8209 7 (3 methoxy methoxy 4 hydroxy phenyl) 8209 hydroxy phenyl) heptaphenyl heptaheptane compounds and their pharmaceutically acceptabCompounds. In vitro cell experiments show that the compounds in the present invention can activate beta 2 adrenergic receptors. Current studies have shown that beta 2 adrenergic receptor agonists have good clinical efficacy in treating asthmatic bronchitis, bronchial asthma, emphysema and other diseases. The new natural agonists of beta 2 adrenergic receptors mentioned in the present invention are drugs for these related diseases. The development provides candidate compounds.

【技术实现步骤摘要】
一种莪术中β2-肾上腺素受体激动剂及其应用
本专利技术涉及天然产物中靶向活性分子的发现及应用，具体地说是天然产物中β2-肾上腺素受体新激动的发现及应用，所述的β2-肾上腺素受体的新天然激动剂包括1-(4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-(3,4-二羟基-5-甲氧基苯基)-3,5-二羟基庚烷，1-(4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-(4,5-二羟基苯基)-3,5-二羟基庚烷以及1,5-环氧基-3-羟基-1-(3,4-二羟基-5-甲氧基苯基)-7-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-庚烷等二苯基庚烷等类结构的化合物及它们药学上可接受的成盐化合物。所述应用包括治疗喘息性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿等疾病中的一种或两种以上。
技术介绍
莪术CurcumaezedoariaRos.c为姜科姜黄属植物蓬莪术C.phaeocaulis、温郁金C.wenyujin以及广西莪术C.Kwangsiensis的干燥根茎，首载于《药性论》，分布在中国大陆的广西、四川、云南等地。莪术为常用中药，具有行气破血、消积止痛的传统功效(孔一凡，史克莉.莪术研究概述.湖北中医药大学学报,2011,13(1):47-49)。现代研究表明莪术具有较好的抗肿瘤、抗血栓、抗炎、抗病毒、保肝等药理活性，均与其中的化学成分有关(姜建萍等.莪术抗肿瘤研究概况.吉林中医药,2000,62(2))。莪术中报道的化学成分主要包括倍半萜、二萜、二苯基庚烷以及多糖等(LiJ,ZhaoF,LiMZ,etal.DiarylheptanoidsfromtherhizomesofCurcumakwangsiensis[J].Journalofnaturalproducts,2010,73(10):1667-1671.)。虽然莪术具有行气破血的传统功效，但对于其抗哮喘的药理活性及活性成分作用机制并未进行过报道。β2-肾上腺素受体(β2-AR)是G蛋白偶联受体中研究最广泛的一种受体，主要分布于骨骼肌血管、冠状血管和支气管平滑肌，在心血管调节中起着重要的作用。β2-AR受体激动剂通过选择性地激动靶器官上的β2受体而发挥β2受体兴奋样作用，其主要表现为呼吸道、子宫、膀胱等部位的平滑肌舒张松弛(任廷和，段锡振.β2受体激动剂的应用.亚太传统医，2009,5(2):107-108)。β2-AR激动剂尚可激活肥大细胞等致敏细胞膜上的腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP增加，游离Ca2+减少，因此能稳定细胞膜，从而抑制了过敏反应介质如组胺、慢反应物质、5-羟色胺、缓解肽和嗜酸性细胞趋化因子(ECF-A)等的释放。这不仅有利于解除支气管痉挛，还能减轻或消除支气管粘膜的充血和水肿(尉挺.现代内科治疗学[M].背景：人民军医出版社，1994.97.)。β2-AR激动剂的临床应用包括：扩张支气管用于平喘，松弛子宫平滑肌利于妊娠等，可用于治疗喘息性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿等疾病。目前开发的β2-AR受体激动药物有异丙肾上腺素、沙丁胺醇、特布他林、福莫特罗、马布特罗等，其中长效β2-AR激动剂已作为急性哮喘的一线治疗药，但长期有规律的用药可导致患者β2受体失敏和减少，哮喘发作次数增加，病情加重，间接导致死亡。因此，发现安全高效及高选择性的新型β2-AR激动剂对哮喘疾病药物的发展具有重要意义。天然产物一直是药物发现的重要来源，其含有结构丰富的化合物及临床有效性，为新药发现提供了源泉。据统计，目前约30％～40％的药物直接或间接来源于天然产物。基于中药莪术的传统功效，本专利将从中寻找新型的β2-AR受体激动剂，为安全高效的抗哮喘疾病药物的开发奠定基础。我们应用高效液相色谱制备色谱系统，结合无标记整合药理学技术，对莪术进行活性导向制备，最终得到3个对β2-AR受体有激动活性的二苯基庚烷类成分，目前对于该类成分的β2-AR受体激动活性尚未进行过报道。
技术实现思路
本专利技术涉及天然产物中β2-肾上腺素受体新激动剂的发现及应用，目的之一是提供天然产物中具有激动β2-肾上腺素受体的化合物，包括1-(4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-(3,4-二羟基-5-甲氧基苯基)-3,5-二羟基庚烷，1-(4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-(4,5-二羟基苯基)-3,5-二羟基庚烷以及1,5-环氧基-3-羟基-1-(3,4-二羟基-5-甲氧基苯基)-7-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-庚烷；还包括有药物学上可接受的载体或赋形剂。目的之二是提供此类化合物在临床上的应用范围，包括喘息性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿中的一种或二种以上病症的临床治疗。1-(4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-(3,4-二羟基-5-甲氧基苯基)-3,5-二羟基庚烷，1-(4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-(4,5-二羟基苯基)-3,5-二羟基庚烷以及1,5-环氧基-3-羟基-1-(3,4-二羟基-5-甲氧基苯基)-7-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-庚烷的化学结构如下：1-(4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-(3，4-二羟基-5-甲氧基苯基)-3，5-二羟基庚烷1-(4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-(4，5-二羟基苯基)-3，5-二羟基庚烷1，5-环氧基-3-羟基-1-(3，4-二羟基-5-甲氧基苯基)-7-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-庚烷体外细胞实验表明，本专利技术中的天然化合物对β2-肾上腺素受体具有激动作用，目前研究表明β2-肾上腺素受体激动剂在治疗喘息性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿等疾病具有很好的临床疗效，据此本专利技术提到的β2-肾上腺素受体的新天然激动剂为这些相关疾病的药物开发提供了候选化合物。附图说明图1A-莪术乙酸乙酯层一维制备色谱图；B-一维馏分在A431细胞上的DMR响应信号；C-经一维馏分预处理1h后，5nM肾上腺素在A431细胞上的DMR响应信号；图2A-F12在C18HCE上的二维分离谱图；B-F13在C18HCE上的二维分离谱图；C-F16在C18HC上的二维分离谱图；D-二维馏分活性热度图；图3化合物F12-15-7，F13-24-2以及F13-27-7(a，b，c)高分辨核磁解析；图4A-化合物a，b，c在A431细胞上的DMR响应信号；B-化合物a，b，c在A431细胞上的激动剂量响应曲线；C-不同浓度的化合物a，b，c预处理1h后，5nM肾上腺素在A431细胞上的剂量响应曲线；D-经不同浓度普萘洛尔预处理1h后，化合物a，b在A431细胞上的剂量响应曲线；具体实施方式现结合实例，对本专利技术做进一步说明。实例仅限于说明本专利技术，而非对本专利技术的限定。实施例1：莪术乙酸乙酯层一维制备及一维馏分活性筛选材料莪术药材购于中国广西，经中国医学科学院西苑医院杨小平老师鉴定。色谱柱C18ME(50×250mm,7μm)由实验室自制。乙醇购于博诺化学试剂工厂，正己烷和乙酸乙酯购于天津科密欧，制备级甲醇购于安徽时联，甲酸购自百灵威，肾上腺素购于Sigma公司；检测平台为康宁第三代成像仪，检测的信号为细胞动态质量重置(DMR)引起的波长位移。莪术药材5kg用70％乙醇提取，提取液浓缩后分别用正己烷和乙酸乙酯萃取，随后乙酸乙酯层在C18ME上进行一维制备，得到26个一维馏分(图1A)，对这26个一维馏分进行活性筛选。细胞培养：A431人表皮癌细胞从中国科学院典型培养物保藏本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种莪术中β2‑肾上腺素受体的激动剂，其特征在于：其以1‑(4‑羟基‑5‑甲氧基苯基)‑7‑(3,4‑二羟基‑5‑甲氧基苯基)‑3,5‑二羟基庚烷，1‑(4‑羟基‑5‑甲氧基苯基)‑7‑(4,5‑二羟基苯基)‑3,5‑二羟基庚烷以及1,5‑环氧基‑3‑羟基‑1‑(3,4‑二羟基‑5‑甲氧基苯基)‑7‑(3‑甲氧基‑4‑羟基苯基)‑庚烷化合物及上述化合物药学上可接受的盐中的一种或二种以上为活性成份。

【技术特征摘要】
1.一种莪术中β2-肾上腺素受体的激动剂，其特征在于：其以1-(4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-(3,4-二羟基-5-甲氧基苯基)-3,5-二羟基庚烷，1-(4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-(4,5-二羟基苯基)-3,5-二羟基庚烷以及1,5-环氧基-3-羟基-1-(3,4-二羟基-5-甲氧基苯基)-7-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-庚烷化合物及上述化合物药学上可接受的盐中的一种或二种以上为活性成份。2.按照权利要求1所述的激动剂，其特征在于：所述激动剂还包括有药物学上可接受的载体或赋形剂。3.按照权利要求1所述的激动剂，其特征在于：所述化合物对β2-肾上腺素受体的激动作用强弱顺序为1-(4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-(4,5-二羟基苯基)-3,5-二羟基庚烷、1-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁鑫淼，周维佳，刘艳芳，金红利，王纪霞，
申请(专利权)人：中国科学院大连化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：辽宁,21