非天然结构多肽化合物在制备提高治疗性抗体疗效的佐剂中的应用与组合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了非天然结构多肽化合物在制备提高治疗性抗体疗效的佐剂中的应用与组合物及其制备方法，该组合物包括多肽化合物和治疗性抗体。本发明专利技术提供的多肽化合物与治疗性抗体联用具有提升或增强抗体疗效的作用，可用于在人及动物防病治病医疗领域。

Application and Composition of Non-Natural Structural Polypeptide Compounds in the Preparation of Adjuvants for Improving the Efficacy of Therapeutic Antibodies and Their Preparation Method

The invention discloses the application of non-natural structural polypeptide compounds in the preparation of adjuvants for improving therapeutic antibody efficacy and the preparation method thereof, which comprises polypeptide compounds and therapeutic antibodies. The combination of the polypeptide compound and therapeutic antibody provided by the invention has the effect of enhancing or enhancing the curative effect of the antibody, and can be used in the medical field of disease prevention and treatment of human and animal.

【技术实现步骤摘要】
非天然结构多肽化合物在制备提高治疗性抗体疗效的佐剂中的应用与组合物及其制备方法
本专利技术涉及生物医药领域，特别是涉及一种非天然结构多肽化合物在制备提高治疗性抗体疗效的佐剂中的新应用，非天然结构多肽化合物与抗体的组合物及其制备方法。
技术介绍
动物体(包括人体)的生长和存活依赖机体免疫系统时刻监视并抵御外来入侵的病原体和自身突变体，担负着及时清除外源病原体及自身突变(包括肿瘤细胞)、坏死细胞的重任，维持机体健康地生存繁衍。机体的免疫系统分为天然(固有)免疫系统和获得性免疫系统，天然免疫系统是机体与生俱来的自我防御系统，包括皮肤粘膜，血脑屏障，胎盘屏障，免疫吞噬细胞，包括巨噬细胞、单核细胞、粒细胞、自然杀伤细胞(NK)及干扰素等活性分子。当外源病原体入侵至体内，天然免疫系统中的巨噬细胞、单核细胞、粒细胞、NK等能够快速识别入侵的“异己分子”，分泌溶菌酶、干扰素、调理素、补体等向外源病原体发起攻击和吞噬，将外源病原体及时清除，因此天然(固有)免疫系统是机体快速应对，保护机体免遭外源病原体入侵的第一道防线。获得性免疫系统在天然(固有)免疫系统的基础之上，经过天然免疫系统的细胞在俘获吞噬外源病原体后，经过消化降解，将病原体“标识分子”传递给抗原提呈细胞(AntigenPresentingCell,APC)刺激T细胞，使得T细胞、B细胞对“标识分子”产生特异性识别“记忆”，产生特异性抗体。当机体再次被携带“标识分子”病原体入侵时，体液中的特异性抗体就会与病原体特异性地结合，召集T细胞对病原体进行围攻杀伤，特异性地清除病原体。免疫反应也被区分为细胞免疫和体液免疫，细胞免疫即免疫细胞(巨噬细胞、粒细胞、NK细胞、T细胞)对病原体、自身变异细胞、异源细胞发动的直接吞噬杀伤反应。体液免疫主要是B细胞经抗原刺激产生抗体，体内血清、体液中的抗体对抗原的识别与结合引发的免疫应答反应。获得性免疫系统与天然免疫系统分别有体液免疫和细胞免疫的参与，它们相辅相成共同承担保卫机体不受外源病原体的攻击，清除体内突变细胞的重任。动物体内的免疫器官包括胸腺、脾脏等。其中，胸腺位于胸腔，是机体重要的淋巴器官，在出生时随年龄增长腺体增大，到青春期后开始逐渐萎缩。胸腺不仅是T细胞发育、分化、成熟的场所，也是分泌免疫调节因子的场所，能够产生胸腺素(Thynosin)、胸腺因子(Thymicfactor)、胸腺肽(Thymosinα1)、胸腺五肽(ThymosinFraction5)等等。脾脏是机体最大的免疫器官，占全身淋巴组织总量的25％，含有大量的淋巴细胞及巨噬细胞，是机体细胞免疫和体液免疫的中心。脾脏产生的促吞噬素(Tuftsin)具有促进巨噬细胞吞噬、游离，促进T细胞及B细胞的活性。由于人类基因组计划的完成和人类蛋白组计划的开展，越来越多的蛋白质功能片段被发现并被作为药物应用到生物医药领域中来。蛋白质的功能片段通常是指被发现具备某种特定生物学功能的天然多肽片段，它们通常是几十个至两个氨基酸组成的肽类片段，被鉴定和发现的蛋白质功能片段可通过人工合成的途径制备。然而，在蛋白质、多肽或寡肽中，单一氨基酸的缺失、增加或被替换；氨基端(N端)或羧基端(C端)被封闭；序列中或游离端被添加化学基团都会使得蛋白质、多肽或寡肽原有的生物学活性发生改变。因此，开发已有生物学功能的多肽片段更多的新医药用途是药物开发的一个重要方向。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，第一方面，提供多肽化合物在制备提高治疗性抗体疗效的佐剂中的应用，所述多肽化合物为人工合成的非天然结构的免疫增强肽；优选的，所述非天然结构的免疫增强肽为多拷贝免疫增强肽片段的多肽分子。所述治疗性抗体选自免疫球蛋白抗体中的一种或几种，所述免疫球蛋白抗体优选程序性死亡分子-1(programmeddeath-1,PD-1)、程序性死亡分子1配体-1(programmeddeath1-ligand1,PD-L1)、爱必妥(cetuximab)抗体、赫赛汀(trastuzumab)抗体、美罗华(Rituximab)抗体、泰欣生(Nimotuzumab)抗体、舒莱(Basiliximab)，等等。所述多肽化合物为含有多拷贝免疫增强肽片段的以2分支扩张状的多肽分子，优选多拷贝的免疫增强肽片段的分支状多肽分子(免疫增强肽片段-X)2KY，或{(免疫增强肽片段-X)2K}2KY，或{({免疫增强肽片段-X}2K)2K}2KY，其中，K为赖氨酸(Lys,K)，X和Y为空、任意一个氨基酸、多个氨基酸组成的肽片段、或能将氨基酸或肽片段连接起来的化学基团，X和Y可相同，可不同。所述免疫增强肽片段为XAXBXCXDXE，其中，XA为极性氨基酸分子(XA选自半胱氨酸(Cys，C)、甘氨酸(Gly，G)、丝氨酸(Ser，S)、苏氨酸(Thr，T)、酪氨酸(Tyr，Y)、天冬酰胺(Asn，N)或谷氨酰胺(Gln，Q)；优选半胱氨酸(Cys，C)、丝氨酸(Ser，S)、苏氨酸(Thr，T)、酪氨酸(Tyr，Y)、天冬酰胺(Asn，N)或谷氨酰胺(Gln，Q)；更优选半胱氨酸(Cys，C)、丝氨酸(Ser，S)、苏氨酸(Thr，T)或谷氨酰胺(Gln，Q))，XB和XE为碱性氨基酸分子(XB和XE分别选自精氨酸(Arg，R)、赖氨酸(Lys，K)或组氨酸(His,H)，XB和XE可相同也可不相同；XB优选精氨酸(Arg，R)或赖氨酸(Lys，K)，可相同也可不相同)，XC和XD为非极性氨基酸分子(XC和XD分别选自丙氨酸(Ala，A)、缬氨酸(Val，V)、亮氨酸(Leu，L)、异亮氨酸(Ile，I)、脯氨酸(Pro，P)、苯丙氨酸(Phe，F)、色氨酸(Trp，W)或蛋氨酸(Met，M)，XC和XD可相同也可不相同；XC优选丙氨酸(Ala，A)、缬氨酸(Val，V)、亮氨酸(Leu，L)、异亮氨酸(Ile，I)、脯氨酸(Pro，P)、苯丙氨酸(Phe，F)或色氨酸(Trp，W)，更优选丙氨酸(Ala，A)、亮氨酸(Leu，L)、异亮氨酸(Ile，I)或脯氨酸(Pro，P)；XD优选亮氨酸(Leu，L)、异亮氨酸(Ile，I)或脯氨酸(Pro，P))；所述多肽化合物(XAXBXCXDXE-X)2KY结构见式9：所述多肽化合物结构见式10：所述多肽化合物结构见式11：所述免疫增强肽片段为XAXBXCXDXEXFXG，XA、XB、XD、XE和XG分别为脂肪族氨基酸分子中的一种，XC和XF为脂肪族氨基酸分子或杂环族氨基酸分子，K为赖氨酸(Lys,K)，X或Y为空、任意一个氨基酸、多个氨基酸组成的肽片段、或能将氨基酸或肽片段连接起来的化学基团，X和Y可相同，可不同；优选的，XA、XB、XD、XE和XG分别选自丙氨酸(Ala,A)、缬氨酸(Val，V)、亮氨酸(Leu，L)、异亮氨酸(Ile，I)、蛋氨酸(Met，M)、半胱氨酸(Cys，C)、精氨酸(Arg，R)、赖氨酸(Lys，K)、甘氨酸(Gly，G)、丝氨酸(Ser，S)、苏氨酸(Thr，T)、天冬氨酸(Asp,D)、天冬酰胺(Asn，N)、谷氨酸(Glu,E)或谷氨酰胺(Gln，Q)，XA、XB、XD、XE和XG可相同也可不相同；XA优选甘氨酸(Gly，G)、苏本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.非天然结构多肽化合物在制备提高治疗性抗体疗效的佐剂中的应用，其特征在于，所述多肽化合物为人工合成的非天然结构的免疫增强肽；优选的，所述非天然结构的免疫增强肽为多拷贝免疫增强肽片段的多肽分子。

【技术特征摘要】
2017.11.17 CN 20171114632121.非天然结构多肽化合物在制备提高治疗性抗体疗效的佐剂中的应用，其特征在于，所述多肽化合物为人工合成的非天然结构的免疫增强肽；优选的，所述非天然结构的免疫增强肽为多拷贝免疫增强肽片段的多肽分子。2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述治疗性抗体选自免疫球蛋白抗体中的一种或几种，所述免疫球蛋白抗体优选程序性死亡分子-1(programmeddeath-1,PD-1)、程序性死亡分子1配体-1(programmeddeath1-ligand1,PD-L1)、爱必妥(cetuximab)抗体、赫赛汀(trastuzumab)抗体、美罗华(Rituximab)抗体、泰欣生(Nimotuzumab)抗体、舒莱(Basiliximab)，等等。3.根据权利要求1或2所述应用，其特征在于，所述多肽化合物为含有多拷贝免疫增强肽片段的以2分支扩张状的多肽分子，优选多拷贝的免疫增强肽片段的分支状多肽分子(免疫增强肽片段-X)2KY，或{(免疫增强肽片段-X)2K}2KY，或{({免疫增强肽片段-X}2K)2K}2KY，其中，K为赖氨酸(Lys,K)，X和Y为空、任意一个氨基酸、多个氨基酸组成的肽片段、或能将氨基酸或肽片段连接起来的化学基团，X和Y可相同，可不同。4.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述免疫增强肽片段为XAXBXCXDXE，其中，XA为极性氨基酸分子(XA选自半胱氨酸(Cys，C)、甘氨酸(Gly，G)、丝氨酸(Ser，S)、苏氨酸(Thr，T)、酪氨酸(Tyr，Y)、天冬酰胺(Asn，N)或谷氨酰胺(Gln，Q)；优选半胱氨酸(Cys，C)、丝氨酸(Ser，S)、苏氨酸(Thr，T)、酪氨酸(Tyr，Y)、天冬酰胺(Asn，N)或谷氨酰胺(Gln，Q)；更优选半胱氨酸(Cys，C)、丝氨酸(Ser，S)、苏氨酸(Thr，T)或谷氨酰胺(Gln，Q))，XB和XE为碱性氨基酸分子(XB和XE分别选自精氨酸(Arg，R)、赖氨酸(Lys，K)或组氨酸(His,H)，XB和XE可相同也可不相同；XB优选精氨酸(Arg，R)或赖氨酸(Lys，K)，可相同也可不相同)，XC和XD为非极性氨基酸分子(XC和XD分别选自丙氨酸(Ala，A)、缬氨酸(Val，V)、亮氨酸(Leu，L)、异亮氨酸(Ile，I)、脯氨酸(Pro，P)、苯丙氨酸(Phe，F)、色氨酸(Trp，W)或蛋氨酸(Met，M)，XC和XD可相同也可不相同；XC优选丙氨酸(Ala，A)、缬氨酸(Val，V)、亮氨酸(Leu，L)、异亮氨酸(Ile，I)、脯氨酸(Pro，P)、苯丙氨酸(Phe，F)或色氨酸(Trp，W)，更优选丙氨酸(Ala，A)、亮氨酸(Leu，L)、异亮氨酸(Ile，I)或脯氨酸(Pro，P)；XD优选亮氨酸(Leu，L)、异亮氨酸(Ile，I)或脯氨酸(Pro，P))。5.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述免疫增强肽片段为XAXBXCXDXEXFXG，XA、XB、XD、XE和XG分别为脂肪族氨基酸分子中的一种，XC和XF为脂肪族氨基酸分子或杂环族氨基酸分子，K为赖氨酸(Lys,K)，X或Y为空、任意一个氨基酸、多个氨基酸组成的肽片段、或能将氨基酸或肽片段连接起来的化学基团，X和Y可相同，可不同；优选的，XA、XB、XD、XE和XG分别选自丙氨酸(Ala,A)、缬氨酸(Val，V)、亮氨酸(Leu，L)、异亮氨酸(Ile，I)、蛋氨酸(Met，M)、半胱氨酸(Cys，C)、精氨酸(Arg，R)、赖氨酸(Lys，K)、甘氨酸(Gly，G)、丝氨酸(Ser，S)、苏氨酸(Thr，T)、天冬氨酸(Asp,D)、天冬酰胺(Asn，N)、谷氨酸(Glu,E)或谷氨酰胺(Gln，Q)，XA、XB、XD、XE和XG可相同也可不相同；XA优选甘氨酸(Gly，G)、苏氨酸(Thr，T)、精氨酸(Arg，R)、谷氨酸(Glu,E)、丙氨酸(Ala,A)、赖氨酸(Lys，K)、亮氨酸(Leu，L)或丝氨酸(Ser，S)，更优选甘氨酸(Gly，G)、苏氨酸(Thr，T)或精氨酸(Arg，R)；XB优选谷氨酰胺(Gln，Q)、谷氨酸(Glu,E)、精氨酸(Arg，R)、丙氨酸(Ala,A)、苏氨酸(Thr，T)、亮氨酸(Leu，L)或赖氨酸(Lys，K)，更优选谷氨酰胺(Gln，Q)、精氨酸(Arg，R)或赖氨酸(Lys，K)；XD优选精氨酸(Arg，R)、丝氨酸(Ser，S)、亮氨酸(Leu，L)、赖氨酸(Lys，K)、天冬氨酸(Asp,D)、甘氨酸(Gly，G)或谷氨酸(Glu,E)，更优选精氨酸(Arg，R)、赖氨酸(Lys，K)或甘氨酸(Gly，G)；XE优选精氨酸(Arg，R)赖氨酸(Lys，K)、亮氨酸(Leu，L)或谷氨酰胺(Gln，Q)，更优选精氨酸(Arg，R)或赖氨酸(Lys，K)；XG优选精氨酸(Arg，R)、甘氨酸(Gly，G)、缬氨酸(Val，V)、赖氨酸(Lys，K)、亮氨酸(Leu，L)或谷氨酸(Glu,E)，更优选精氨酸(Arg，R)、甘氨酸(Gly，G)、缬氨酸(Val，V)或谷氨酸(Glu,E)；或优选的，XC和XF分别选自丙氨酸(Ala,A)、缬氨酸(Val，V)、亮氨酸(Leu，L)、异亮氨酸(Ile，I)、蛋氨酸(Met，M)、半胱氨酸(Cys，C)、精氨酸(Arg，R)、赖氨酸(Lys，K...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩震，
申请(专利权)人：韩震，
类型：发明
国别省市：北京,11