一种喹唑啉酮类化合物、其制备方法及医药用途技术

本发明专利技术涉及一种喹唑啉酮类化合物、其制备方法及医药用途，属于药物化学和药物治疗学领域。本发明专利技术提供的式I所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐可应用在制备抗HBV药物方面。

A quinazolinone compound, its preparation method and medical use

The invention relates to a quinazolinone compound, a preparation method thereof and medical use, belonging to the field of pharmaceutical chemistry and pharmacotherapy. The compounds, isomers or pharmaceutically acceptable salts shown in formula I of the present invention can be used in the preparation of anti-HBV drugs.

【技术实现步骤摘要】
一种喹唑啉酮类化合物、其制备方法及医药用途
本专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类喹唑啉酮类化合物。该类化合物可用于制备具有抗乙肝病毒(hepatitisBvirus,HBV)作用的药物。本专利技术还涉及该类化合物的制备方法以及含有它们的药物组合。
技术介绍
乙型肝炎是由乙肝病毒(hepatitisBvirus,HBV)引起的，通过血液与体液传播，呈慢性携带状态的传染病。HBV感染已成为危害人类健康的重要疾病之一，全球目前有3.5亿多HBV感染者，其中约75％分布在亚太地区。慢性乙型肝炎的预后不良，可发展为肝硬化和原发性肝癌，全球每年约有70万人死于HBV感染的相关疾病。目前临床应用的抗HBV药物主要有免疫调节剂和HBVDNA聚合酶/逆转录酶抑制剂。免疫调节剂主要以干扰素-α(INF-α)和聚乙二醇干扰素-α(pegylatedinterferon-α)为主。它们的作用位点是HBVDNA，能够与细胞膜特异性受体结合，产生特异性的抗病毒蛋白，从而激活核酸内切酶，使病毒mRNA和RNA降解，抑制病毒生长繁殖。同时，干扰素还能提高人体的免疫力，降低与HBV感染相关的肝硬化和肝癌的发生率。干扰素价格较贵，不能经胃肠道用药，使用不方便，长期用药易产生副作用)，限制了其临床应用。核苷类药物的化学结构以核苷为基本构架，系通过碱基或戊糖环的结构改变而产生的一系列核苷类似物，如拉米夫定(lamivudine)、阿德福韦酯(adefovirdipivoxil)、恩替卡韦(entecavir)、替比夫定(telbivudine)、替诺福韦(tenofovir)等。核苷类药物主要是抑制HBVDNA的复制，通过病毒产生的胸腺嘧啶核苷激酶(thymidinekinase,TK)，使核苷磷酸化形成三磷酸核苷类，从而抑制病毒DNA多聚酶/逆转录酶的活性，并与脱氧胞嘧啶核苷竞争性掺入病毒的DNA链，终止DNA链的延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用。但HBVDNA聚合酶/逆转录酶受抑制后只会影响cccDNA循环，不能彻底清除cccDNA，因而停药后易复发，这也是核苷类似物抗HBV所面临的瓶颈问题。此外，HBV复制过程包括逆转录的中间环节，而逆转录酶并不具有校正修复的功能，因此HBV在复制过程中容易发生变异从而导致耐药。由于核苷类似物通过抑制HBVDNA聚合酶/逆转录酶来抑制HBV复制，因此，在该类药物的作用下更容易诱发HBVDNA聚合酶段的基因突变，形成耐药变异株，引起病情反复甚至加重。综上所述，临床上虽有多种抗HBV药物，但由于乙型肝炎病因的复杂性、药物不能彻底清除病毒导致的“反跳”、病毒的耐药性以及药物的毒副作用等因素，现有药物仍然不能满足治疗的需要。
技术实现思路
本专利技术的目的是在现有技术的基础上，提供一类喹唑啉酮类化合物，该类化合物具有良好的抗HBV活性，能有效抑制HBVDNA的复制，对拉米夫定及恩替卡韦耐药的HepG2A64细胞也有较强的抑制作用。本专利技术的另一目的是提供一种上述化合物的制备方法。本专利技术的第三目的是提供一种上述化合物在药物方面的用途。本专利技术的技术方案如下：式I所示的化合物、异构体，或其药学上可接受的盐，其中，R1代表卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基烷氧基或C1-C6酯基；R2代表噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、苯、吡喃、噻唑、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基烷氧基或C1-C6酯基；R3代表氢、卤素、羟基、硝基、羧基、氰基、氨基、C1-C6酰基、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基烷氧基或C1-C6酯基；n代表1-3的整数；X代表S或CH2。在一种优选方案中，R1代表卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基烷氧基或C1-C4酯基。在一种优选方案中，R1代表氟、溴、氯、碘、羟基、氰基、硝基、羧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基乙氧基、二乙氨基乙氧基或二乙氨基丙氧基。在一种更优选方案中，R1代表氟、溴、氯、碘、羟基、甲基、二甲氨基乙氧基或二乙氨基乙氧基。式I所示的化合物、异构体，或其药学上可接受的盐，其中，R2代表噻吩、呋喃、吡啶、苯、吡喃、噻唑、环戊烷或环己烷。进一步的，R2代表噻吩、呋喃、吡啶、苯、环戊烷或环己烷。在一种优选方案中，R3代表氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、羧基、氰基、氨基、乙酰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基烷氧基或C1-C4酯基。在一种优选方案中，R3代表氢、氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙酰基、甲氧基或乙氧基。在一种更优选方案中，R3代表氢、乙酰基、甲基、甲氧基或乙氧基。式I所示的化合物、异构体，或其药学上可接受的盐，n代表1、2或3，优选的，n代表1或2。进一步地，通式I所述的化合物选自下列化合物：2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-氟-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I1)；2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-氯-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I2)；2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-溴-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I3)；2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-碘-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I4)；2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-甲基-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I5)；2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-羟基-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I6)；2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I7)；2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I8)；6-氟-2-((2-甲氧苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I9)；6-氯-2-((2-甲氧苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I10)；6-溴-2-((2-甲氧苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I11)；6-碘-2-((2-甲氧苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I12)；2-((2-甲氧苄基)硫代)-6-甲基-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I13)；6-羟基-2-((2-甲氧苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I14)；6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-2-((2-甲氧苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I15)；6-(2-(二乙氨基)乙氧基)-2-((2-甲氧苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I16)；2-(苄硫基)-6-氟-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I17)；2-(苄硫基)-6-氯-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(I18)；2-(苄硫基)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示的化合物、异构体，或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物、异构体，或其药学上可接受的盐，其中，R1代表卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基烷氧基或C1-C6酯基；R2代表噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、苯、吡喃、噻唑、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基烷氧基或C1-C6酯基；R3代表氢、卤素、羟基、硝基、羧基、氰基、氨基、C1-C6酰基、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基烷氧基或C1-C6酯基；n代表1-3的整数；X代表S或CH2。2.根据权利要求1所述的化合物、异构体，或其药学上可接受的盐，其中，R1代表卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基烷氧基或C1-C4酯基；R1优选代表氟、溴、氯、碘、羟基、氰基、硝基、羧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基乙氧基、二乙氨基乙氧基或二乙氨基丙氧基；R1更优选代表氟、溴、氯、碘、羟基、甲基、二甲氨基乙氧基或二乙氨基乙氧基。3.根据权利要求1所述的化合物、异构体，或其药学上可接受的盐，其中，R2代表噻吩、呋喃、吡啶、苯、吡喃、噻唑、环戊烷或环己烷；R2优选代表噻吩、呋喃、吡啶、苯、环戊烷或环己烷。4.根据权利要求1、2或3所述的化合物、异构体，或其药学上可接受的盐，其中，R3代表氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、羧基、氰基、氨基、乙酰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基烷氧基或C1-C4酯基；R3优选代表氢、氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙酰基、甲氧基或乙氧基；R3更优选代表氢、乙酰基、甲基、甲氧基或乙氧基。5.根据权利要求4所述的化合物、异构体，或其药学上可接受的盐，其中，n代表1或2。6.根据权利要求1所述的化合物、异构体，或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自：2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-氟-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-氯-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-溴-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-碘-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-甲基-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-羟基-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；6-氟-2-((2-甲氧苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3H...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱净英，陈旺，张银朋，周晴晴，管明钰，杨丽华，谷小珂，
申请(专利权)人：徐州医科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32