一类苯磺酰二氢吡唑衍生物的制备及应用制造技术

本发明专利技术公开了一类新型微管蛋白抑制剂苯磺酰二氢吡唑衍生物的制备方法及其在抗肿瘤方面的应用。具有式(I)所示结构：

Preparation and Application of a Kind of Benzenesulfonyl Dihydropyrazole Derivatives

The invention discloses a preparation method of a novel tubulin inhibitor benzosulfonyl dihydropyrazole derivative and its application in anti-cancer. Has the structure shown in Formula (I):

【技术实现步骤摘要】
一类苯磺酰二氢吡唑衍生物的制备及应用
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一类苯磺酰二氢吡唑衍生物的制备方法、活性评价及其在抗肿瘤方面的应用。
技术介绍
肿瘤是严重威胁人类健康的常见疾病，细胞恶性增殖是其主要特征。化疗作为传统的肿瘤治疗方法，根据作用机制不同化疗药物可分为两大类：第一类为细胞周期非特异性抑制药物，能抑制处于不同细胞周期的细胞，如烷化剂、激素等；第二类为细胞周期特异性抑制药物，主要作用于增殖期的细胞，大多以微管蛋白和微管相关蛋白为其靶点，如紫杉醇、秋水仙碱、长春新碱等。微管是细胞骨架的主要组成部分，由α微管蛋白(α-tubulin)和β微管蛋白(β-tubulin)异二聚体组成，具有维持细胞形态、参与细胞分裂、信号转导及物质输送等多种细胞功能。其主要作用是细胞分裂期形成纺锤体调控细胞分裂。因此，通过抑制微管的形成可达到抑制细胞增殖的目的。根据作用靶点不同微管抑制剂可分为两大类：第一类为微管稳定剂如紫杉醇；第二类为微管去稳剂如秋水仙素、长春新碱、CA-4等。然而，上述药物存在毒副作用大、易产生耐药性、结构不稳定、合成难度大等问题。因此寻找新型、高效、低毒的微管抑制剂仍是当今抗肿瘤药物研究的一个热点。吡唑是一类重要的杂环化合物，广泛分布在自然界中。自从含吡唑环的安替吡啉被发现具有镇痛消炎及退热作用以来，该类化合物因其具有高效、低毒，以及其环上取代基的多方位变换的性质而在药物领域中得到广泛应用。研究发现吡唑类化合物具有消炎、止痛、抑菌、杀菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血剂等药理活性。近年来，许多新型吡唑类医药相继商品化，对吡唑类化合物的深入研究已成为当今药物设计合成研究的热点之一。因此，本专利技术以微管蛋白上秋水仙碱作用位点为靶点设计合成了一系列苯磺酰二氢吡唑衍生物，并研究其在抗肿瘤方面的潜在价值。
技术实现思路
本专利技术目的一在于提供具有微管抑制作用的苯磺酰二氢吡唑衍生物。发专利技术目的二在于提供一种简单高效的合成目的一所述化合物的方法。本专利技术目的三在于提供目的一所述化合物在抗肿瘤方面的应用。本专利技术所述一类苯磺酰二氢吡唑衍生物，具有如式I所示结构：其中：R1选自：-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OH、-NO2；R2选自：-H、-Cl、-F、-I、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-OH、-NO2。本专利技术所述一类苯磺酰二氢吡唑衍生物，其制备步骤如下：步骤a：以乙醇做溶剂，加入10％NaOH水溶液提供碱性环境，冰浴条件下，3，4，5-三甲氧基苯甲醛与苯乙酮反应3h，生成通式(III)对应化合物，抽滤得通式(III)对应化合物；步骤b：以异丙醇为溶剂，通式(III)对应化合物与80％水合肼回流3h，生成通式(IV)对应化合物，反应液于-20℃搅拌至析出白色固体(如无白色固体析出滴加少量饱和食盐水继续搅拌)迅速抽滤得通式(IV)对应化合物；步骤c：以甲醇为溶剂，K2CO3作催化剂，冰浴条件下，通式(IV)对应化合物与对位取代的苯磺酰氯反应0.5h，生成通式(I)对应化合物，过滤除去K2CO3，甲醇做溶剂重结晶得通式(I)对应化合物。本专利技术所述一类苯磺酰二氢吡唑衍生物对人结肠癌细胞(HT29)、人肺癌细胞(A549)、人宫颈癌细胞(HeLa)有明显的抑制作用，作用效果与秋水仙碱、CA-4相当，且毒性较低。因此本专利技术所述的一类苯磺酰二氢吡唑衍生物具有作为抗肿瘤药物的潜力。具体实施方式实施例一：3-苯基-1-苯磺酰基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢吡唑(I-1)的制备冰浴条件下，将3，4，5-三甲氧基苯甲醛(5.0mmol)和苯乙酮(5mmol)加入无水乙醇(20mL)中，边搅拌边向反应液中滴加10％NaOH水溶液(1mL)，薄层跟踪监测，完全反应，将反应液倒入饱和食盐水中，析出黄色固体，抽滤干燥得化合物III-1。回流条件下，将化合物III-1(1mmol)和80％水合肼(1mL)加入异丙醇(3mL)中，薄层监测，完全反应后，将反应液置于-20℃冷肼中搅拌至白色固体析出，抽滤得化合物IV-1并迅速投下一步反应。冰浴条件下，将化合物IV-1(1mmol)、无水碳酸钾(1mmol)和苯磺酰氯(1mmol)加入到无水甲醇(10mL)中，冰浴下反应30min，过滤除去无水碳酸钾，反应液挥干析出白色体，粗产物于甲醇和二氯甲烷中重结晶得化合物I-1。得白色粉末，产率：81.3％，m.p.186-187℃.1HNMR(600MHz，DMSO)δ7.89-7.84(m，2H)，7.72-7.67(m，3H)，7.62(t，J＝7.7Hz，2H)，7.49-7.41(m，3H)，6.72(s，2H)，4.93(dd，J＝11.1，9.8Hz，1H)，3.77(s，6H)，3.67(s，3H)，3.62(dd，J＝17.7，11.3Hz，1H)，3.22(dd，J＝17.7，9.6Hz，1H).MS(ESI)：453.53[M+H]+；Anal.Calcd.forC24H24N2O5S：C，63.70；H，5.35；N，6.19.Found：C，63.71；H，5.34；N，6.20.实施例二：1-(4-氯苯磺酰基)-3-苯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4.5-二氢吡唑(I-2)的制备制备方法参考实施例一。得白色粉末，产率：77.1％，m.p.206-207℃.1HNMR(600MHz，DMSO)δ7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74-7.66(m，4H)，7.51-7.42(m，3H)，6.69(s，2H)，4.94(dd，J＝11.0，9.6Hz，1H)，3.76(s，6H)，3.72-3.65(m，4H)，3.25(dd，J＝17.7，9.4Hz，1H).MS(ESI)：487.97[M+H]+；Anal.Calcd.forC24H23ClN2O5S：C，59.20；H，4.76；N，5.75.Found：C，59.17；H，4.78；N，5.77.实施例三：3-苯基-1-对甲基苯磺酰基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢吡唑(I-3)的制备制备方法参考实施例一。得白色粉末，产率：77.2％，m.p.244-245℃.1HNMR(600MHz，DMSO)δ7.75(d，J＝8.3Hz，2H)，7.69(dd，J＝8.0，1.4Hz，2H)，7.45(ddd，J＝24.6，12.0，6.9Hz，5H)，6.71(s，2H)，4.92-4.82(m，1H)，3.77(s，6H)，3.67(s，3H)，3.62(dd，J＝17.7，11.3Hz，1H)，3.20(dd，J＝17.7，9.8Hz，1H)，2.37(s，3H).MS(ESI)：467.55[M+H]+；Anal.Calcd.forC25H26N2O5S：C，64.36；H，5.62；N，6.00.Found：C，64.34；H，5.60；N，6.02.实施例四：1-苯磺酰基-3-间甲氧基苯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢吡唑(I-4)的制备制备方法参考实施例一。得白色粉末，产率：71.3％，m.p.167-168℃.1HNMR(600MHz，DMS本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类苯磺酰二氢吡唑衍生物，其特征在于具有通式I所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一类苯磺酰二氢吡唑衍生物，其特征在于具有通式I所示的结构：其中：R1选自：-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OH、-NO2；R2选自：-H、-Cl、-F、-I、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-OH、-NO2。2.权利要求1所述的一类苯磺酰二氢吡唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤如下：(1)、通式(III)对应化合物的制备方法：以无水乙醇做溶剂，加入10％NaOH(aq)提供碱性环境，冰浴条件下，3，4，5-三甲氧基苯甲醛与苯乙酮反应3h，生成通式(III)对应化合物；(2)、通式(IV)对应化合物的制备方法：以异丙醇为溶剂，通式(III)对应化合物与80％水合肼回流3h，...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱海亮，夏林颖，张萌，李波燕，张雅亮，王保忠，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32