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茚并异喹啉衍生物的制备方法技术

技术编号:21106859 阅读:29 留言:0更新日期:2019-05-16 04:25
一种如下式(I)所示的茚并异喹啉衍生物的制备方法,包括下列步骤:

Preparation of Indene Isoquinoline Derivatives

A method for preparing indene isoquinoline derivatives as shown in formula (I) includes the following steps:

【技术实现步骤摘要】
茚并异喹啉衍生物的制备方法
本专利技术涉及一种茚并异喹啉衍生物的制备方法,尤其是涉及一种可以简易(甚至是,单一步骤)的工艺制备茚并异喹啉衍生物的方法。
技术介绍
茚并异喹啉(Indeno[1,2-c]isoquinoline)被报导具有抑制拓扑异构酶I(TOP1)的效果。实际上,喜树碱(camptothecin,CPT)衍生物一直以来被认为是最好的拓扑异构酶I抑制剂,然而Cushman教授对茚并异喹啉的大量研究显示其衍生物为新颖的拓扑异构酶I抑制剂,具有更好的药理性质和化学稳定性。此外,茚并异喹啉对于利什曼病的治疗也有效用,而衍生物像是LMP-400及LMP-776也被作为多类型肿瘤的治疗药物。部分重要茚并异喹啉衍生物的结构如下所示。目前而言,已有多种方法可合成茚并异喹啉衍生物。例如,利用邻苯二甲酐(phthalicanhydride)及芳基亚甲胺、苯并[D]茚并[1,2-B]吡喃-5,11-二酮(indeno[1,2-c]-isochromene-5,11-diones)及胺类、溴甲基苄腈及高酞酸酐(homophthalicanhydride)的缩合反应,以合成茚并异喹啉衍生物;苯甲酰胺和苄腈为起始物,耦合后合环得到茚并异喹啉衍生物;使用苯甲酰胺衍生物,分别利用格拉布反应(Grubbsreaction)和光催化反应得到茚并异喹啉衍生物;或以钴催化末端炔与芳基亚甲胺的环化反应,再以二氧化硒氧化得到茚并异喹啉衍生物。然而,大部分的合成策略有少数缺点,例如多步合成、取代基的限制、不易取得的起始物以及立体选择性的问题。有鉴于此,若能提供一种可以简易(甚至是,单一步骤)的工艺制备茚并异喹啉衍生物的方法,对于合成临床上的茚并异喹啉衍生物将有极大助益。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种茚并异喹啉衍生物的制备方法,其可以简易的步骤快速合成茚并异喹啉衍生物。本专利技术提供一种如下式(I)所示的茚并异喹啉衍生物的制备方法,包括下列步骤:(A)提供一如下式(II)所示的第一反应物及一如下式(III)所示的第二反应物:其中,A为OH或-NHR2;X为CO、SO2、CS、SO、或经取代或未经取代的C1-12烷基;Y环为经取代或未经取代的C6-14芳基、或经取代或未经取代的C4-18杂芳基;Z为F、Cl、Br或I;n为1至4的整数;每一R1各自独立为氢、硝基、卤素、或经取代或未经取代的C1-12烷氧基;或当n为2时,位于两相邻位置的R1与其所连接的碳原子一并形成经取代或未经取代的C3-18环氧烷;以及R2为氢、经取代或未经取代的C1-12烷基、经取代或未经取代的C2-12烯基、经取代或未经取代的C3-18环烷基、经取代或未经取代的C3-18环烯基、经取代或未经取代的C4-18杂环烷基、经取代或未经取代的C6-14芳基、或经取代或未经取代的C4-18杂芳基;其中,m为1至4的整数;以及每一R3各自独立为氢、卤素、硝基、或经取代或未经取代的C1-12烷氧基;或当m为2时,位于两相邻位置的R3与其所连接的碳原子一并形成经取代或未经取代的C3-18环氧烷;以及(B)将式(II)所示的第一反应物及式(III)所示的第二反应物置在一溶剂中进行反应,并选择性的添加R2NH2进行反应,以可得到如式(I)所示的茚并异喹啉衍生物。在以往的茚并异喹啉衍生物的制备方法中,往往面临多步合成、取代基的限制、不易取得的起始物以及立体选择性的问题。然而,在本专利技术的制备方法中,通过将含有内酰胺(X=CO)、磺内酰胺(X=SO2)、硫代酰胺(X=CS)、亚磺胺(X=SO)、烷胺(X=烷基)的碘苯衍生物作为起始物,与茚满二酮衍生物进行反应,则可快速(甚至是单一步骤)形成茚并异喹啉衍生物。此外,在本专利技术的制备方法中,所使用的碘苯衍生物及茚满二酮衍生物大多数可由商业上购得,而不易有原料不易取得的问题。在本专利技术的制备方法中,所使用的溶剂可为水、乙腈(MeCN)、DMF、DMSO、二恶烷(Dioxane)、甲苯或其混合物。在本专利技术的一实施例中,溶剂为水。在本专利技术的另一实施例中,溶剂为乙腈。在本专利技术的制备方法中,在步骤(B)中,可更添加一催化剂进行反应,其中该催化剂包括Cu+或Cu2+。催化剂可选自由CuI、CuSO4、CuCl、CuCl2及其水合物所组成的群组,但本专利技术并不仅限于此。在本专利技术的一实施例中,催化剂为CuCl2。在本专利技术的另一实施例中,催化剂为CuSO4。在本专利技术的制备方法中,在步骤(B)中,可更添加一碱进行反应,其中该碱可为包含一碱金属的盐类。碱可选自由K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Li3PO4、Na3PO4、K3PO4及Cs3PO4所组成的群组,但本专利技术并不仅限于此。在本专利技术的一实施例中,所使用的碱为Cs2CO3。在本专利技术的一实施例中,步骤(B)所使用的溶剂为乙腈,催化剂为CuCl2,碱为Cs2CO3。在本专利技术的另一实施例中,步骤(B)所使用的溶剂为水,催化剂为CuCl2,碱为Cs2CO3。然而,本专利技术并不仅限于此。在本专利技术的制备方法中,步骤(B)的反应温度并无特殊限制,可依所使用的溶剂及反应装置进行调整,例如可介于70℃至150℃,或介于80℃至130℃。步骤(B)所使用的反应装置也无特殊限制,例如可在常温及常压下开方式加热反应、使用微波反应器进行加热反应、使用高压管进行反应。然而,本专利技术并不仅限于此。在本专利技术的制备方法中,式(I)及式(II)的X可为CO、SO2、CS、SO、或经取代或未经取代的C1-12烷基。在本专利技术的一实施例中,X为CO或SO2。在本专利技术的制备方法中,R2可为氢、经取代或未经取代的C1-12烷基、经取代或未经取代的C2-12烯基、经取代或未经取代的C3-18环烷基、经取代或未经取代的C3-18环烯基、经取代或未经取代的C4-18杂环烷基、经取代或未经取代的C6-14芳基、经取代或未经取代的C4-18杂芳基。在本专利技术的一实施例中,R2为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、丙烯基、苯基、苄基、吗啉乙基(morpholinoethyl)、吗啉丙基(morpholinopropyl)、咪唑乙基(imidazolethyl)、咪唑丙基(imidazolpropyl)、甲氧基乙基(methoxyethyl)、甲氧基丙基(methoxypropyl)、甲氧基丁基(methoxybutyl)、苯乙基(phenylethyl)、苯丙基(phenylpropyl)、苯丁基(phenylbutyl)、氟苯基(fluorophenyl)、氯苯基(chlorophenyl)、而*表示键结位置。在本专利技术的制备方法中,式(II)中的Z可为F、Cl、Br或I。在本专利技术的一实施例中,Z为I。在本专利技术的一实施例中,式(II)可为下式(II-1)至(II-3)中的其中之一:其中,Y1为C、N或S。在本专利技术的一实施例中,式(II)可为下式(II-4)至(II-8)中的其中之一:其中,在式(II-5)至式(II-7)中,R1为硝基、Br、Cl、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基;或在式(II-6)中,两相邻位置R1与其所连接的碳原子一并形成二氧环戊烷。在本专利技术的一实施例中,式(III)可为下式(III-1)至(III-4)中的本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种如下式(I)所示的茚并异喹啉衍生物的制备方法,包括下列步骤:

【技术特征摘要】
1.一种如下式(I)所示的茚并异喹啉衍生物的制备方法,包括下列步骤:(A)提供一如下式(II)所示的第一反应物及一如下式(III)所示的第二反应物:其中,A为OH或-NHR2;X为CO、SO2、CS、SO或经取代或未经取代的C1-12烷基;Y环为经取代或未经取代的C6-14芳基、或经取代或未经取代的C4-18杂芳基;Z为F、Cl、Br或I;n为1至4的整数;每一R1各自独立为氢、硝基、卤素、或经取代或未经取代的C1-12烷氧基;或当n为2时,位于两相邻位置的R1与其所连接的碳原子一并形成经取代或未经取代的C3-18环氧烷;以及R2为氢、经取代或未经取代的C1-12烷基、经取代或未经取代的C2-12烯基、经取代或未经取代的C3-18环烷基、经取代或未经取代的C3-18环烯基、经取代或未经取代的C4-18杂环烷基、经取代或未经取代的C6-14芳基、经取代或未经取代的C4-18杂芳基;其中,m为1至4的整数;以及每一R3各自独立为氢、卤素、硝基、或经取代或未经取代的C1-12烷氧基;或当m为2时,位于两相邻位置的R3与其所连接的碳原子一并形成经取代或未经取代的C3-18环氧烷;以及(B)将式(II)所示的第一反应物及式(III)所示的第二反应物置于一溶剂中进行反应,并选择性的添加R2NH2进行反应,以得到如式(I)所示的茚并异喹啉衍生物。2.如权利要求1所述的制备方法,其中该溶剂为水、MeCN、DMF、DMSO、二恶烷、甲苯或其混合物。3.如权利要求1所述的制备方法,其中在步骤(B)中,更添加一催化剂进行反应,其中该催化剂包括Cu+或Cu2+。4.如权利要求3所述的制备方法,其中该催化剂选自由CuI、CuSO4、CuCl、CuCl2及其水合物所组成的群组。5.如权利要求1所述的制备方法,其中在步骤(B)中,更添加一碱进行反应。6.如权利要求5所述的制备方法,其中该碱为包含一碱金属的盐类。7.如权利要求6所述的制备方法,其中该碱选自由K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Li3PO4、Na3PO4、K3PO4及Cs3PO4所组成的群组。8.如权利要求1所述的制备方法,其中X为CO或SO2。9.如权利要求1所述的制备方法,其中式(II)中的Z为I。10.如权利要求1所述的制备方法,其中式(II)为下式(II-1)至(II-3)的其中之一:其中,Y1为C、N或S。11.如权利要求10所述的制备方法,其中式(II)为下式(II-4)至(II-8)中的其中之一:其中,在式(II-5)至式(II-7)中,R1为硝基、Br、Cl、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基;或在式(II-6)中,两相邻位置R1与其所连接的碳原子一并形成二氧环戊烷。12.如权利要求1所述的制备方法,其中R2为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、丙烯基、苯基、苄基、吗啉乙基、吗啉丙基、咪唑乙基、咪唑丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、氟苯基、氯苯基、而*表示键结位置。13.如权利要求1所述的制备方法,其中式(III)为下式(III-1)...

【专利技术属性】
技术研发人员:姚清发
申请(专利权)人:姚清发
类型:发明
国别省市:中国台湾,71

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