一种含吡唑啉结构的微管聚合抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术设计医药领域，具体涉及一类含吡唑啉结构的新型微管蛋白聚合抑制剂(通式I)在制备治疗抗肿瘤药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
一种含吡唑啉结构的微管聚合抑制剂及其应用
本专利技术属于药物化学及医药领域，具体涉及一种含吡唑啉结构的新型微管聚合抑制剂，还涉及这类衍生物的药物组合物及在抗肿瘤药物制备中的应用。
技术介绍
近年来，肿瘤尤其是恶性肿瘤已经成为严重威胁人类健康的疾病之一。在全世界50多亿人口中平均每年死于恶性肿瘤者达690万人，新发病例为870万例，且数字在不断增长中。化疗、放疗、手术、生物治疗和中西药治疗等方法已经成为治疗肿瘤的最有效的方法。随着肿瘤的药物的发展，新型的抗肿瘤药物在不断地更新换代，在提高肿瘤患者的治愈率，延长患者生存时间、延缓疾病等方面发挥了巨大的作用。多年来，人们不断地开发新的抗肿瘤药物，并通过结构改造，试图开发出一系列地新的抗肿瘤药物衍生物。虽然抗肿瘤药物化学结构和作用机制是各种各样，但是目前临床上常用的抗肿瘤药物普遍存在对实体瘤疗效较差、毒副作用大以及容易产生多药耐药性等诸多缺点。因此，寻找高效低毒的新型抗肿瘤药物仍是一项极其重要的研究课题。随着科学技术的飞速发展和基础研究的深入，肿瘤的发病机制和治疗方法被不断更新。近年来，微管蛋白聚合抑制剂被证实为是肿瘤治疗的重要方向，大量研究也证明其具有充足的理论依据。微管是真核生物细胞骨架的主要组成部分，具有维持细胞形态、参与细胞分裂、信号转导及物质输送等多种细胞功能。在真核细胞的正常生命活动中，微管的主要作用是在有丝分裂过程中形成纺锤体，调控细胞分裂和遗传物质分配。因此，可通过抑制微管的形成，影响正常的细胞周期，从而达到抑制细胞增殖的目的。相较于正常体细胞，肿瘤细胞的典型特征是，肿瘤细胞分裂增殖速度要远远超过正常体细胞。阻断微管的形成势必会对肿瘤细胞造成不可逆的破坏，而对处于非增殖期的正常细胞无明显影响。因此，微管聚合与解聚的动态过程成为抗肿瘤领域一个热门靶点，代表性药物有紫杉醇、长春瑞滨、CA-4P等。本专利技术的专利技术人设计合成了一系列吡唑啉类衍生物(SynthesisandBiologicalEvaluationof1-Methyl-1H-Indole-PyrazolineHybridsasPotentialTubulinPolymerizationInhibitors.ChemMedChem2016，11(13)，1446-1458)，发现该类化合物可作为微管抑制剂，阻断微管蛋白的聚合，从而干扰并抑制肿瘤细胞的生长。本专利技术是基于前期的研究成果经过进一步优化而获得的新型吡唑啉类衍生物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一系列具有抑制微管蛋白聚合作用的吡唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐。本专利技术的目的还在于提供上述吡唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术的吡唑啉类衍生物的结构通式如下：其中：R1表示：-H，-4-OCH3，-3-OH-4-OCH3，-3，4-(OCH3)2，-3，4，5-(OCH3)3，-2，4，5-(OCH3)3，-2，4，6-(OCH3)3；R2表示：-H，-3-OH，-4-OH，-3-CH3，-3-Cl，-3-OCH3，-4-OCH3，-3-OCH2CH3，-3，4，5-(OCH3)3，-3，4-(OCH3)2；R3表示：-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH2Ph。其中优选的通式(I)化合物是：3-苯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸甲酯(I1)；3-苯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸乙酯(I2)；3-苯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸正丙酯(I3)；3-苯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸苄酯(I4)；3-(3-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸甲酯(I5)；3-(3-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸乙酯(I6)；3-(3-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸正丙酯(I7)；3-(3-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸苄酯(I8)；3-(4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸甲酯(I9)；3-(4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸乙酯(I10)；3-(4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸正丙酯(I11)；3-(4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸苄酯(I12)；3-(3-羟基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸甲酯(I13)；3-(3-羟基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸乙酯(I14)；3-(3-羟基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸正丙酯(I15)；3-(3-羟基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸苄酯(I16)；3，5-二苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸甲酯(I17)；3-苯基-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸甲酯(I18)；3-苯基-5-(4-甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸甲酯(I19)；3-苯基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸甲酯(I20)；3-苯基-5-(2，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸甲酯(I21)；3-苯基-5-(2，4，6-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸甲酯(I22)；3-(3-乙氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸甲酯(I23)；3-(3-甲基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸甲酯(I24)；3-(3-氯苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸甲酯(I25)；3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸甲酯(I26)；3-(4-羟基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸甲酯(I27)；3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸甲酯(I28)。更优选的的化合物是：3-(3-甲基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸甲酯(I24)；3-(3-氯苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸甲酯(I25)。本专利技术中的化合物“药学上可接受的盐”包括各种无机或有机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥铂酸盐、扁桃酸盐或草酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种结构式为通式(I)的吡唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种结构式为通式(I)的吡唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐：其中：R1表示：-H，-4-OCH3，-3-OH-4-OCH3，-3，4-(OCH3)2，-3，4，5-(OCH3)3，-2，4，5-(OCH3)3，-2，4，6-(OCH3)3；R2表示：-H，-3-OH，-4-OH，-3-CH3，-3-Cl，-3-OCH3，-4-OCH3，-3-OCH2CH3，-3，4，5-(OCH3)3，-3，4-(OCH3)2；R3表示：-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH2Ph。2.根据权利要求1所述的吡唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的吡唑啉类衍生物选自下列物质：3-苯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸甲酯；3-苯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸乙酯；3-苯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸正丙酯；3-苯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸苄酯；3-(3-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸甲酯；3-(3-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸乙酯；3-(3-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸正丙酯；3-(3-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸苄酯；3-(4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸甲酯；3-(4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸乙酯；3-(4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸正丙酯；3-(4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱海亮，张雅亮，夏林颖，杨蓉，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32