Caspase抑制剂及其药物组合物、用途和治疗方法技术

本发明专利技术提供一类作为caspase抑制剂的化合物，具体涉及新的具有caspase抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法及包含其的药物组合物。本发明专利技术还涉及所述化合物或其药学上可接受的盐和包含其的药物组合物在治疗caspase相关病症方面的用途。

Caspase inhibitors and their pharmaceutical compositions, uses and treatments

The invention provides a class of compounds as caspase inhibitors, in particular to new compounds with caspase inhibitory activity or pharmaceutically acceptable salts thereof, a preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing the same. The invention also relates to the use of the compound or its pharmaceutically acceptable salt and the pharmaceutical composition containing the compound in the treatment of caspase-related diseases.

【技术实现步骤摘要】
Caspase抑制剂及其药物组合物、用途和治疗方法
本专利技术涉及一类作为caspase抑制剂的新的化合物及其药学上可接受的盐，本专利技术还涉及含有这些化合物的药物组合物和使用这类药物组合物的方法。
技术介绍
哺乳动物细胞数量的控制一定程度上由细胞繁殖和死亡之间的平衡决定。坏死性细胞死亡是细胞死亡形式之一，其特点在于细胞的死亡是由于外伤或细胞损坏所导致的病理性细胞死亡。坏死性细胞死亡对组织有危害，如导致发炎等。相反，另外一种细胞死亡的生理形式却是以有序、控制的方式进行。这种有序、控制的细胞死亡形式称为凋亡性细胞死亡(Barr,etal.,Bio/Technology,12:487-497，1994；Steller,etal.,267:1445-1449,1995)。通过凋亡性细胞死亡这种程序化的方式，生物体在不损害其他组织的情况下，消灭多余的细胞(其活动和存在已无需要的细胞)。因此，凋亡性细胞死亡是维持生物体正常发育及动态平衡的极为重要的生理过程。有许多因素可以引起凋亡性细胞死亡。其中，最重要的因素是一类称为caspase的蛋白酶(cysteineaspartate-specificprotease，已知有14种caspase蛋白酶)。Capase是一类半胱氨酸蛋白酶，细胞中的许多重要的蛋白质是它的作用底物。凋亡性细胞死亡的过程包括细胞在caspase酶作用下分解的碎片，被其他的细胞吸收，或者被巨噬细胞等在不引发炎症等的情况下消灭。
技术实现思路
本专利技术提供了以下化合物或其药学上可接受的盐：本专利技术的另一方面提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述化合物、其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。本专利技术的药物组合物可以进一步含有一种或多种额外的治疗剂。本专利技术的药物组合物可通过将本专利技术的上述化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体与适宜的药学上可接受的载体组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。给予本专利技术的上述化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。本专利技术的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合来配制该药物组合物。这些载体能使本专利技术的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体赋形剂混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅剂，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。如微晶纤维素、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊；滑石、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸；乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇或磷酸二钙；二氧化硅；交联羧甲基纤维素钠、预交化淀粉、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等。可以根据通常药物实践中公知的方法任选地对糖衣剂的核心进行包衣，尤其使用肠溶包衣。药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。能够使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。本专利技术所述的上述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物可以通过任何适用的途径和方法给药，例如通过口服或肠胃外(例如，静脉内)给药。上述化合物的治疗有效量为从约0.0001到20mg/Kg体重/天，例如从0.001到10mg/Kg体重/天。上述化合物的剂量频率由患者个体的需求决定，例如，每天1次或2次，或每天更多次。给药可以是间歇性的，例如，其中在若干天的期间内，患者接受上述化合物的每日剂量，接着在若干天或更多天的期间，患者不接受上述化合物的每日剂量。本专利技术的另一个目的在于提供上述化合物、其药学上可接受的盐、或其互变异构体或上述药物组合物在制备治疗caspase受体相关病症的药物中的应用。本专利技术的另一方面提供了一种治疗caspase受体相关病症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的上述化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体、或上述药物组合物。在一些实施方案中，caspase受体相关病症选自非酒精型脂肪肝病、肝炎或肝纤维化。定义和说明除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。术语“药学上可接受的盐”是指本专利技术化合物的盐，由本专利技术发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本专利技术的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐等。当本专利技术的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Bergeetal.,"PharmaceuticalSalts",JournalofPharmaceuticalScience66:1-19(1977))。本专利技术的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。除了盐的形式，本专利技术所提供的化合物还包括前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本专利技术的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本专利技术的化合物。本专利技术的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本专利技术的范围之内。本文中消旋体、ambiscalemicandscalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.以下化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.以下化合物或其药学上可接受的盐：2.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。3.权利要求1所述的化合物或权利要求2所述的药物组合物在制备治疗caspase受体相关...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴松亮，牟剑锋，贺海鹰，李婕，黎健，陈曙辉，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，南京明德新药研发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32