一种N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯的生产工艺制造技术

本发明专利技术属于医药化工技术领域，具体涉及一种N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯的生产工艺。该工艺包括以下步骤：4‑哌啶甲酸甲酯和氯苄在缚酸剂条件下在反应溶剂中反应，原料反应完毕降温加水洗涤，有机层干燥、过滤，浓缩即得N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯。该工艺以1,2‑二氯乙烷为溶剂进行反应，浓缩所得1,2‑二氯乙烷可循环套用，对环境友好且大大降低了原料成本。

A process for producing N 4 benzyl methyl piperidine.

The invention belongs to the technical field of medicine and chemical industry, in particular relates to a production process of 4 N benzyl Nipecotic acid methyl ester. The process comprises the following steps: 4 piperidine methyl benzoate and benzyl chloride in the reaction solvent in the reaction of acid binding agent under the condition of cooling water, the reaction after washing, drying, filtering and concentrating the organic layer, which was N 4 benzyl methyl piperidine. In the process of 1,2 two 1,2-dichloroethane as solvent reaction, concentration of the 1,2 two chloride can be recycled, environmentally friendly and greatly reduce the cost of raw materials.

【技术实现步骤摘要】
一种N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺
本专利技术属于医药化工
，具体涉及一种N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺。
技术介绍
N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯是一种重要的医药和化工中间体，在医药和化工等行业受到广泛关注。在医药领域中，N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯是治疗老年痴呆症多奈哌齐的重要中间体。N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯化学分子式C14H19NO2，分子量233.31，CAS号10315-06-7；其结构式为。文献JMedChem,1996,39(3):749-756.报道以DMF为溶剂、碳酸钾为碱进行反应，未报道反应温度和时间，所得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯摩尔收率为70%。WO9909073固相合成N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯，不适合工业化生产。中国医药工业杂志36(11),657-659;2005报道以4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐为原料，因为原料为盐酸盐所以后续反应中需要增加缚酸剂，而且反应收率仅有77%。Synthesis(7),911-915;2002报道以丙酮为溶剂反应，反应收率82%。CN201010600277.X以4-哌啶甲酸甲酯为原料，50%乙醇为溶剂，碳酸氢钠为碱，反应收率89.8%；反应中溶剂乙醇不能进行套用，增加了产品成本和环保的压力。CN201110387036.6公开4-哌啶甲酸甲酯为原料和氯苄反应20小时。ChemSusChem,9(1),67-74;2016以4-哌啶甲酸甲酯和苯甲醇为原料；反应温度120℃和160℃，还需在100psi条件下反应；需要特殊反应压力设备。Bioorganic&MedicinalChemistry,24(18),4324-4338;2016以乙腈为溶剂，碳酸钾为碱，85℃反应8小时；收率78%。US20020099035公开了以4-哌啶甲酸甲酯为原料和溴苄反应，甲醇为溶剂，所得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯摩尔收率为97%为文献报道最高，但是纯度只有92%，而且溶剂甲醇反应完毕不能进行套用。以上制备方法存在几个问题：（1）溶剂DMF、乙醇、丙酮或者乙腈因与水互溶，反应完毕加水处理，故反应完毕难以实现溶剂套用；（2）摩尔收率80%左右比较低；（3）原料溴苄价格较高；（4）溴苄和4-哌啶甲酸甲酯反应摩尔比为1.3:1，溴苄过量较多；几个问题使得工艺条件不利于工业化生产；导致N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯原料成本偏高，且溶剂不套用对于环保压力较大。因此，需要研究原料成本低、溶剂可以套用，对环境友好的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺。
技术实现思路
为了解决上述的技术问题，本专利技术提供了一种N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺。该工艺以4-哌啶甲酸甲酯为原料和价格相对较便宜的氯苄进行反应，1,2-二氯乙烷为溶剂进行反应，所得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯收率高；反应处理后浓缩所得溶剂可进行循环套用，本专利技术工艺方法对环境友好；同时以氯苄代替溴苄反应，综合各方面降低了原料成本，解决了以上工艺存在的问题。本专利技术是通过下述的技术方案来实现的：一种N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺，包括以下步骤：4-哌啶甲酸甲酯和氯苄在缚酸剂条件下在反应溶剂中反应，原料反应完毕降温加水洗涤，有机层干燥、过滤，浓缩即得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯。反应式如下：。上述的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺中，所述反应溶剂为石油醚、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种或几种。优选的，上述的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺中，所述反应溶剂为1,2-二氯乙烷。上述的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺中，所述缚酸剂为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、无水碳酸钠、无水碳酸钾、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或两种。优选的，上述的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺，所述缚酸剂为三乙胺。上述的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺中，所述4-哌啶甲酸甲酯与反应溶剂的重量比为1:2-8；所述4-哌啶甲酸甲酯与氯苄的摩尔比为1:1-3；所述4-哌啶甲酸甲酯与缚酸剂的摩尔比为1:1-3。优选的，上述的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺中，所述4-哌啶甲酸甲酯与有机溶剂的重量比为1:3；所述4-哌啶甲酸甲酯与氯苄的摩尔比为1:1.1；所述4-哌啶甲酸甲酯与缚酸剂的摩尔比为1:1.2。上述的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺中，所述反应温度为20-85℃，所述反应时间为1-10h。优选的，上述的一种N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺中，所述反应温度为83.5℃，所述反应时间为1.5h。上述的一种N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺，其特征在于，4-哌啶甲酸甲酯和氯苄在三乙胺作为缚酸剂条件下在1,2-二氯乙烷中反应，反应温度为83.5℃，所述反应时间为1.5h，原料反应完毕降温加水洗涤，有机层干燥、过滤，浓缩即得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯。上述的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺，详细步骤如下：1000L反应釜中打入1,2-二氯乙烷429.54kg，搅拌下加入4-哌啶甲酸甲酯143.18kg和三乙胺121.43kg，控温10~20℃滴加氯苄139.24kg。滴毕缓慢升温至回流反应1.5小时，原料反应完全降温至20~30℃，加入150kg水洗30分钟分液，有机层干燥、过滤，滤液浓缩即得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯228.88kg；摩尔收率98.1%，纯度99.65%。回收1,2-二氯乙烷套用于下次反应中。本专利技术的有益效果为：（1）本专利技术对现有工艺做了改进并进行了中试放大，以二氯甲烷或者1,2-二氯乙烷为溶剂，以三乙胺为缚酸剂；反应时间较文献报道明显缩短，而且避免了价格较高的溴苄的使用；溶剂和缚酸剂原料价格均较为便宜，同时1,2-二氯乙烷作为溶剂可回收和重复利用于生产中降低了原料成本，操作简单。（2）工艺以1,2-二氯乙烷为溶剂进行反应，浓缩所得1,2-二氯乙烷可循环套用；经过实施例验证溶剂套用两次所得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯质量收率稳定，摩尔收率97.2%以上，纯度99.5%以上。（3）经过实施例验证，溶剂套用两次所得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯质量收率稳定，说明本专利技术的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺，适合于中试及大规模工业化生产N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本专利技术，但并不因此限制本专利技术。实施例11000L反应釜中打入二氯甲烷286.36kg，搅拌下加入4-哌啶甲酸甲酯143.18kg和三乙胺111.31kg，控温10~20℃滴加氯苄139.24kg。滴毕缓慢升温至回流反应6小时，原料反应完全降温至20~30℃，加入150kg水洗30分钟分液，有机层干燥、过滤，滤液浓缩即得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯226.78kg；摩尔收率97.2%，纯度99.54%。实施例21000L反应釜中打入1,2-二氯乙烷429.54kg，搅拌下加入4-哌啶甲酸甲酯143.18kg和三乙胺121.43kg，控温10~20℃滴加氯苄139.24kg。滴毕缓慢升温至回流反应1.5小时，原料反应完全降温至20~30℃，加入150kg水洗30分钟分液，有机层干燥、过滤，滤液浓缩即得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯228.88kg；摩尔收率9本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：4‑哌啶甲酸甲酯和氯苄在缚酸剂条件下在反应溶剂中反应，原料反应完毕降温加水洗涤，有机层干燥、过滤，浓缩即得N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯。

【技术特征摘要】
1.一种N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：4-哌啶甲酸甲酯和氯苄在缚酸剂条件下在反应溶剂中反应，原料反应完毕降温加水洗涤，有机层干燥、过滤，浓缩即得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯。2.根据权利要求1所述的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺，其特征在于，所述反应溶剂为石油醚、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种或几种。3.根据权利要求2所述的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺，其特征在于，所述反应溶剂为1,2-二氯乙烷。4.根据权利要求1所述的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺，其特征在于，所述缚酸剂为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、无水碳酸钠、无水碳酸钾、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或两种。5.根据权利要求4所述的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺，其特征在于，所述缚酸剂为三乙胺。6.根据权利要求1所述的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺，其特征在于，所述4-哌啶甲酸甲酯与反应溶剂的重量比为1:2-8；所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：李跃东，葛正全，杨茂峰，谭光明，苗启来，
申请(专利权)人：山东诚汇双达药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37