一种N‑苄基‑4‑哌啶甲酸的合成方法技术

本发明专利技术属于医药化工技术领域，具体包括一种N‑苄基‑4‑哌啶甲酸的合成方法。该工艺包括以下步骤：4‑哌啶甲酸和氯苄为原料，以1,2‑二氯乙烷为溶剂加热反应，降温后加水洗涤，有机层干燥、过滤浓缩即得N‑苄基‑4‑哌啶甲酸。该合成方法所用溶剂1,2‑二氯乙烷浓缩后收集可循环套用，对环境友好且大大降低了原料成本。

A method for synthesizing N benzyl 4 Nipecotic acid

【技术实现步骤摘要】
一种N-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法
本专利技术属于医药化工
，具体涉及一种N-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法。
技术介绍
N-苄基-4-哌啶甲酸是一种重要的医药和化工中间体，在医药和化工等行业受到广泛关注。在医药领域中，N-苄基-4-哌啶甲酸是长效的阿尔茨海默病的对症治疗药盐酸多奈哌齐的重要中间体。盐酸多奈哌齐是第二代胆碱酯酶抑制剂，其治疗作用是可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶引起的乙酰胆酰水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量。多奈哌齐还有其他机制，包括对肽的处置、神经递质受体或钙离子通道的直接作用；故适用于轻、中度阿尔茨海默型痴呆症。N-苄基-4-哌啶甲酸化学分子式C13H17NO2，分子量219.28，CAS号10315-07-8；其结构式为。专利WO2000059502报道以苯甲醛和4-哌啶甲酸为原料反应，NaHB(OAC)3为还原试剂，需三次连续加料反应52小时；反应后用冰水和浓盐酸处理等得到N-苄基-4-哌啶甲酸的粗品。本方法存在几个问题：苯甲醛反应中容易氧化，反应中应该需要氮气进行保护；还有NaBH(OAc)3试剂价格昂贵而推高生产成本、反应时间过长等问题。文献Bioorganic&MedicinalChemistry,24(18),4324-4338;2016和GB2351733报道以溴苄进行反应取代，分别以乙腈和二氯甲烷为溶剂反应，水解后得到N-苄基-4-哌啶甲酸收率99%。虽然避免了反应中氧化和反应时间长问题，但是溴苄价格较贵。另外，反应后的溶剂乙腈因与水互溶难以进行回收套用；二氯甲烷虽然可以进行套用，但是因为沸点低所以溶剂回收率低。另外，GB2351733报道以溴苄为原料，N,N-二异丙基乙胺为缚酸剂反应，得到N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯收率为85%，再水解得到N-苄基-4-哌啶甲酸；总体收率会降低。WO2008031227报道也是先得到N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯，反应后需要用乙酸乙酯和石油醚以1：3的比例过柱进行纯化；水解后得到N-苄基-4-哌啶甲酸。因此，需要研究稳定和反应时间较短的工艺、工艺中反应的溶剂可以处理后进行套用，对环境友好的N-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法。
技术实现思路
为了解决上述的技术问题，本专利技术提供了一种N-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法。直接以4-哌啶甲酸和价廉的氯苄为原料，1,2-二氯乙烷为溶剂，反应完毕洗涤去除盐，所得有机层干燥浓缩即得N-苄基-4-哌啶甲酸；蒸馏回收的有机溶剂1,2-二氯乙烷可进行循环套用。本专利技术工艺合成方法所得N-苄基-4-哌啶甲酸收率高、对环境友好且大大降低了原料成本；选取的反应条件明显缩短了反应时间；缩短了生产周期从而也降低了生产成本。本专利技术是通过下述的技术方案来实现的：一种N-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法，包括以下步骤：4-哌啶甲酸和氯苄在缚酸剂条件下在反应溶剂中60-85℃反应8-25h，原料反应完毕后进行后处理，即得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酸。N-苄基-4-哌啶甲酸的合成反应式如下：。上述的N-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法中，所述反应溶剂为石油醚、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种或几种。优选的，上述的N-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法中，所述反应溶剂为1,2-二氯乙烷。上述的N-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法中，所述缚酸剂为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或两种。优选的，上述的N-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法中，所述缚酸剂为三乙胺。上述的N-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法中，所述4-哌啶甲酸与反应溶剂的重量比为1：4-15；所述4-哌啶甲酸与氯苄的摩尔比为1：1-5；所述4-哌啶甲酸与缚酸剂的摩尔比为1：1-5。优选的，上述的N-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法中，所述4-哌啶甲酸与有机溶剂的重量比为1：6；所述4-哌啶甲酸与氯苄的摩尔比为1：1.5；所述4-哌啶甲酸与缚酸剂的摩尔比为1：1.3。上述的N-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法中，所述反应温度为83.5℃，所述反应时间为10h。上述的N-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法中，所述后处理步骤为：反应完毕反应液降温至室温，加入水洗涤，分液；有机层用饱和食盐水洗涤，分液；有机层干燥、过滤，浓缩得N-苄基-4-哌啶甲酸。上述的N-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法，包括如下步骤：4-哌啶甲酸和氯苄在三乙胺作为缚酸剂条件下在1,2-二氯乙烷中60-85℃反应8-25h，反应完毕反应液降温至室温，加入水洗涤，分液；有机层用饱和食盐水洗涤，分液；有机层干燥、过滤，浓缩得N-苄基-4-哌啶甲酸。上述的N-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法，详细步骤如下：将1,2-二氯乙烷775g加入2000ml反应瓶中，搅拌下加入4-哌啶甲酸129.16g和三乙胺131.55g，控温20℃以下加入氯苄189.87g。滴毕缓慢升温至83.5℃回流反应10h，反应液降至室温加入300g水搅拌均匀，分液；有机层加入饱和食盐水150g洗涤，分取有机层干燥；过滤所得滤液浓缩，得油状物N-苄基-4-哌啶甲酸201.96g。本专利技术的有益效果为：（1）哌啶甲酸和氯苄为原料、1,2-二氯乙烷为溶剂、三乙胺为缚酸剂；反应时间较文献报道明显缩短，降低了时间成本。（2）本专利技术的N-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法中，使用氯苄为原料，避免了现有技术中常用的使用价格较高溴苄；溶剂1,2-二氯乙烷和缚酸剂三乙胺原料价格都相对低廉，1,2-二氯乙烷作为溶剂还可回收套用，反应后处理简化进一步降低了生产成本，减轻了环保压力。（3）本专利技术的N-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法，降低了原料成本，操作简单，适合于中试及大规模工业化生产N-苄基-4-哌啶甲酸。（4）采用该方法制备的N-苄基-4-哌啶甲酸摩尔收率90%以上，液相纯度96.5%以上。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本专利技术，但并不因此限制本专利技术。实施例1将二氯甲烷1500g加入3000ml反应瓶中，搅拌下加入4-哌啶甲酸129.16g和三乙胺121.43g，控温20℃以下加入氯苄139.24g。滴毕缓慢升温至回流反应24h，反应液降至室温加入600g水搅拌均匀，分液；有机层加入饱和食盐水300g洗涤，分取有机层干燥；过滤所得滤液浓缩，得油状物N-苄基-4-哌啶甲酸197.79g；摩尔收率90.2%，液相纯度96.53%。实施例2将1,2-二氯乙烷775g加入2000ml反应瓶中，搅拌下加入4-哌啶甲酸129.16g和二异丙基乙胺155.1g，控温20℃以下加入氯苄139.24g。滴毕缓慢升温至83.5℃回流反应8.5h，反应液降至室温加入300g水搅拌均匀，分液；有机层加入饱和食盐水150g洗涤，分取有机层干燥；过滤所得滤液浓缩，得油状物N-苄基-4-哌啶甲酸201.52g；摩尔收率91.9%，液相纯度96.81%。实施例3将1,2-二氯乙烷775g加入2000ml反应瓶中，搅拌下加入4-哌啶甲酸129.16g和三乙胺131.55g，控温20℃以下加入氯苄189.87g。滴毕缓慢升温至83.5℃回流反应10h，反应液降至室温加入300g水搅拌均匀，分液；有机层加入饱和食盐水150g洗涤，分取有机层干燥；过滤所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种N‑苄基‑4‑哌啶甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：4‑哌啶甲酸和氯苄在缚酸剂条件下在反应溶剂中60‑85℃反应8‑25h，原料反应完毕后进行后处理，即得N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酸。

【技术特征摘要】
1.一种N-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：4-哌啶甲酸和氯苄在缚酸剂条件下在反应溶剂中60-85℃反应8-25h，原料反应完毕后进行后处理，即得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酸。2.根据权利要求1所述的N-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂为石油醚、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种或几种。3.根据权利要求2所述的N-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂为1,2-二氯乙烷。4.根据权利要求1所述的N-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法，其特征在于，所述缚酸剂为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或两种。5.根据权利要求4所述的N-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法，其特征在于，所述缚酸剂为三乙胺。6.根据权利要求1所述的N-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法，其特征在于，所述4-哌啶甲酸与反应溶剂的重量比为1：4-15；所述4-哌啶甲酸与氯苄的摩尔比为1：1-5；所述4...

【专利技术属性】
技术研发人员：李跃东，王庭见，刘学文，孙宝亮，薛智龙，
申请(专利权)人：山东诚汇双达药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37