制备4‑氰基哌啶盐酸盐的方法技术

本发明专利技术记载了一种制备4‑氰基哌啶盐酸盐的新方法，其特征在于，在甲酰胺的存在下在稀释剂中使用亚硫酰氯使4‑哌啶甲酰胺(II)脱水。

Preparation method of 4 cyano piperidine hydrochloride

The invention relates to a new method of 4 cyano piperidine hydrochloride for preparation, characterized in that, in the presence of formamide using thionyl chloride in the diluent to 4 piperidine formamide (II) dehydration.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备4-氰基哌啶盐酸盐的方法本专利技术涉及一种制备4-氰基哌啶盐酸盐的新方法。4-氰基哌啶(CAS号4395-98-6)是制备具有药物功效的活性成分(例如，参见US8,642,634；DE3031892；J.Med.Chem.46(2003)5512-32；WO2004/092124；WO2009/016410；WO2010/104899)和制备农用化学活性成分(WO2013/098229)的重要中间体。在许多合成中，除了4-氰基哌啶之外，原则上也可以使用其盐如盐酸盐(CAS号240402-22-3)或三氟乙酸盐(CAS号904312-79-4)，例如，通过加入有机碱或无机碱而使得游离4-氰基哌啶原位释放。已知多种制备4-氰基哌啶的制备方法。例如，US5,780,466记载了通过三氯氧化磷(POCl3)使哌啶-4-甲酰胺(4-哌啶甲酰胺(isonipecotamide))脱水。将由此获得的粗4-氰基哌啶盐酸盐溶解于水中，水相用浓氢氧化钠水溶液调节至pH13，并且首先通过振荡用二氯甲烷萃取，然后用乙醚反复萃取。在干燥合并的有机相且除去溶剂后，也对残留的油进行蒸馏。产率为理论值的29.7％。该方法的缺点是使用不同有机溶剂进行多次萃取的费力的后处理以及最终的非常差的收率。在另一种已知的方法(DE3031892)中，通过在三氟乙酸酐中加热使4-哌啶甲酰胺脱水。然而，在这种情况下所形成的1-三氟乙酰基-4-氰基哌啶必须在第二反应步骤中通过在碳酸钾的存在下的水解转化成4-氰基哌啶。最后，使用二氯甲烷将所得的4-氰基哌啶从水溶液中萃取出来，蒸馏出二氯甲烷，并对粗4-氰基哌啶进行蒸馏。理论值的27.1％的产率不符合工业方法的要求。通过用亚硫酰氯使4-哌啶甲酰胺脱水而制备4-氰基哌啶记载于WO2010/104899的实施例24，步骤A中。在这种情况下，将反应混合物加入到过量的冰中，所得溶液用氢氧化钾调节至pH9，然后进一步浓缩。由此得到的残余物用氯仿反复萃取。除去氯仿后，得到仅36％的产率。该方法的缺点是使用大量的亚硫酰氯(6mol当量)，骤冷后需要中和大量的酸，使用挥发性溶剂对产物进行费力的萃取以及所得到的低产率。一种非常相似的方法记载于J.Med.Chem.46(2003)5512-5532中，唯一的不同在于在骤冷之前通过蒸馏除去过量的亚硫酰氯。在这种情况下，尽管86％的产率得到非常大的提高，但是仍然存在使用碱(在这种情况下为固体氢氧化钾)和用大量氯仿进行多次萃取的缺点。另一种使4-哌啶甲酰胺脱水的方法记载于US2006/0084808A1中。此处，同样通过将4-哌啶甲酰胺在过量亚硫酰氯(4至15mol当量)中加热而脱水。后处理包括将全部反应混合物溶解于水中，用NaOH调节pH至12至13，用苯、甲苯或二甲苯反复萃取所得溶液，蒸馏出萃取剂和蒸馏产物；公开的产率为32.7％至62.8％。此处，缺点还是需要使用大量的碱调节至所需的pH；用随后必须蒸馏除去的溶剂进行多次萃取；产物的蒸馏以及低至中等的产率。公开的产率不能再现。经过反复尝试后，产物的分离基本上是不可能的。在迄今为止所记载的所有方法中，产物4-氰基哌啶作为游离碱而分离，由于4-氰基哌啶的高水溶性，所述分离是困难的。因此，这些方法的缺点在于必须考虑低产率或使用大量的溶剂进行萃取。由WO2004/092124已知的制备4-氰基哌啶盐酸盐的方法包括用三氯氧化磷使4-哌啶甲酰胺脱水，向反应混合物中加入水，用氢氧化钠水溶液将pH调节至12，与二碳酸二叔丁酯反应，用乙酸乙酯萃取所得的4-氰基-1-叔丁氧基羰基哌啶，除去溶剂，通过色谱法在硅胶上纯化粗产物，以及最后通过在二噁烷中的HCl除去Boc残基(Boc＝叔丁氧基羰基)。除了上文已提及的缺点(碱和溶剂的量；费力的后处理步骤)之外，该方法还有以下缺点：由4-哌啶甲酰胺开始制备4-氰基哌啶盐酸盐需要三个步骤。所有已知的由4-氰基-1-叔丁氧基羰基哌啶制备4-氰基哌啶盐酸盐的方法均具有此缺点。这同样适用于由US2006/0173050已知的用于制备4-氰基哌啶三氟乙酸盐的方法。在这种情况下，首先使4-哌啶甲酰胺与二碳酸二叔丁酯反应；然后使用咪唑和三氯氧化磷的混合物脱水，最后通过与三氟乙酸反应使Boc残基断裂。全部的三个阶段的总产率仅为理论值的54.7％。由于上述缺点，因此目的还包括提供一种制备4-氰基哌啶的有利方法，其在技术上易于实施且既经济又符合生态学要求。该目的通过借助合适的步骤制备4-氰基哌啶盐酸盐而实现，4-氰基哌啶盐酸盐存在于易于将其分离的反应混合物中。所述方法可以描述如下：已发现，可以以高产率和高纯度制备4-氰基哌啶盐酸盐(I)，其特征在于，在通式(III)的甲酰胺的存在下，在稀释剂中，使用亚硫酰氯使4-哌啶甲酰胺(II)脱水，其中通式(III)的甲酰胺如下定义：R1、R2相互独立地为氢、C1-C6-烷基、C6-C10-芳基，或一起形成-CH2-CH2-Xn-CH2-CH2-残基，其中X为CH2、氧或硫，并且n为0或1。优选本专利技术的方法，其中式(III)的残基如下定义：R1、R2相互独立地为氢、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基，或一起形成-CH2-CH2-Xn-CH2-CH2残基；X为CH2或氧，并且n为0或1。特别优选本专利技术的方法，其中式(III)的残基如下定义：R1、R2为1-丁基。方法说明本专利技术的制备4-氰基哌啶盐酸盐(I)的方法可通过以下方案说明：方案1：其中通式(III)的甲酰胺如上所定义。通式(III)的甲酰胺包括，例如，但不限于：甲酰胺、二甲基甲酰胺(dimethylformamide，DMF)、二乙基甲酰胺、乙基甲基甲酰胺、二正丙基甲酰胺、二丁基甲酰胺(dibutylformamide，DBF)、二己基甲酰胺、N-甲酰基吡咯烷、N-甲酰基哌啶、N-甲酰基吗啉、N-甲酰基硫代吗啉。优选使用二甲基甲酰胺(DMF)、二丁基甲酰胺(DBF)、N-甲酰基哌啶和N-甲酰基吗啉。特别优选使用二丁基甲酰胺(DBF)。通式(III)的甲酰胺的量可在宽范围内变化。优选使用0.1至3mol当量，基于4-哌啶甲酰胺计。特别优选使用0.3至2mol当量，且特别优选使用0.5至1.5mol当量。在本专利技术的方法中，亚硫酰氯的量通常为1至5mol当量，基于4-哌啶甲酰胺计。优选使用1.5至3.5mol当量的亚硫酰氯，且特别优选使用2至3mol当量。虽然在本专利技术的方法中脱水剂与亚硫酰氯一起使用，但有利的是所使用的4-哌啶甲酰胺是高纯度的，特别是关于含水量。优选使用含水量小于5％的4-哌啶甲酰胺，特别优选含水量小于2％。含有水的4-哌啶甲酰胺可通过通常已知的方法干燥，例如，通过在真空中加热，通过与有机溶剂一起共沸蒸馏，或经干燥剂如五氧化二磷干燥。对于共沸干燥，有用的溶剂包括，例如，甲苯、邻二甲苯、乙酸正丙酯或乙酸正丁酯。原则上，所有在反应条件下呈惰性的有机稀释剂或稀释剂混合物都适合作为本专利技术方法的稀释剂。实例包括，但不限于：酮，如丙酮、二乙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮；腈，如乙腈和丁腈；醚，如二甲氧基乙烷(DME)、四氢呋喃(THF)、2-甲基-THF和1,4-二噁烷；烃和卤代烃，如己烷、本文档来自技高网...

【技术保护点】
以高产率和高纯度制备式(I)的4‑氰基哌啶盐酸盐的方法，其特征在于，在通式(III)的甲酰胺的存在下，在稀释剂中，使用亚硫酰氯使4‑哌啶甲酰胺(II)脱水，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.01.16 EP 15151468.41.以高产率和高纯度制备式(I)的4-氰基哌啶盐酸盐的方法，其特征在于，在通式(III)的甲酰胺的存在下，在稀释剂中，使用亚硫酰氯使4-哌啶甲酰胺(II)脱水，其中通式(III)的甲酰胺如下定义：R1、R2相互独立地为氢、C1-C6-烷基、C6-C10-芳基，或一起形成-CH2-CH2-Xn-CH2-CH2-残基，其中X为CH2、氧或硫，并且n为0或1。2.根据权利要求1所述的方法，其中通式(III)的甲酰胺如下定义：R1、R2相互独立地为氢、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基，或一起形成-CH2-CH2-Xn-CH2-CH2残基；X为CH2或氧，并且n为0或1。3.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·希姆勒，D·布罗姆，
申请(专利权)人：拜耳作物科学股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE