一种5-苄基-3-吡啶基-1H-1,2,4-三唑类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于医药领域，涉及一种5‑苄基‑3‑吡啶基‑1H‑1,2,4‑三唑类化合物、含有该化合物的组合物及其制备方法，本发明专利技术还涉及这些化合物及组合物在抗痛风中的用途。本发明专利技术5‑苄基‑3‑吡啶基‑1H‑1,2,4‑三唑类化合物，结构新颖，苯环和1,2,4‑三唑环之间插入的亚甲基，使分子具有更好的柔性，可以更好地与黄嘌呤氧化酶结合，因而表现出较好的体内外活性，体外活性远优于别嘌醇，具有较高的医药开发前景。

A 5-benzyl-3-pyridyl-1H-1,2,4-triazole compound and its preparation method and Application

The invention belongs to the field of medicine, and relates to a 5 benzyl 3 pyridyl 1H 1, 2, 4 triazole compound, a composition containing the compound and a preparation method thereof. The invention also relates to the use of these compounds and compositions in anti-gout. The 5 benzyl 3 pyridyl 1H 1,2,4 triazole compound of the invention has novel structure, methylene inserted between the benzene ring and the 1,2,4 triazole ring, makes the molecule more flexible and can better combine with xanthine oxidase, thus exhibiting better in vivo and in vitro activity, far superior to allopurinol, and has higher pharmaceutical development prospects.

【技术实现步骤摘要】
一种5-苄基-3-吡啶基-1H-1,2,4-三唑类化合物及其制备方法和用途
本专利技术属于医药领域，涉及一种5-苄基-3-吡啶基-1H-1,2,4-三唑类化合物、含有该化合物的组合物及其制备方法，本专利技术还涉及这些化合物及组合物在抗痛风中的用途。
技术介绍
痛风(Gout)是由于长期高尿酸血症(Hyperuricemia)导致尿酸盐沉积于关节和软组织而形成的一组异质性、代谢类疾病。其临床特点为：高尿酸血症，急、慢性关节炎，关节畸形，慢性间质性肾炎和肾结等，严重者还会并发肾衰竭和心脑血管病而危及生命。据统计，痛风已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病。近年来随着人民生活水平的提高和饮食结构的改变，我国的痛风发病率呈逐年上升的趋势，给社会带来了巨大的压力和沉重的经济负担。痛风的发病机制为：当体内尿酸生成增多或排泄减少时，可导致体内尿酸水平升高，当超过其溶解限度时，尿酸会沉积于关节和软组织，引起炎症反应。尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物。黄嘌呤氧化酶是嘌呤代谢中的一个关键酶。在嘌呤代谢的最后阶段，催化黄嘌呤和次黄嘌呤氧化生成尿酸，因此抑制黄嘌呤氧化酶的活性可以有效的减少尿酸的生成，在高尿酸血症和痛风的治疗中，黄嘌呤氧化酶抑制剂占有非常重要的地位。目前已上市的黄嘌呤氧化酶抑制剂有别嘌醇(Allopurinol)，非布司他(Febuxostat)和托匹司他(Topiroxostat)，种类十分有限且有一定的毒副作用。本申请人在2015年申请了专利(CN105294584A)，化学式为该系列化合物表现出一定的抗黄嘌呤氧化酶活性。但是，由于1,2,3-三唑环的三个氮原子相邻排布，使五元环的电荷分布不利于与酶结合导致该系列化合物的活性只能达到微摩尔级。因此，研制高效低毒的黄嘌呤氧化酶抑制剂具有良好的市场前景。
技术实现思路
：本专利技术的目的在于提供一种5-苄基-3-吡啶基-1H-1,2,4-三唑类新化合物，所制备的化合物在体外黄嘌呤氧化酶抑制活性测试中显现出了良好的效果。本专利技术的另一目的在于提供所述5-苄基-3-吡啶基-1H-1,2,4-三唑类新化合物的制备方法。本专利技术是由如下技术方案实现的：一种5-苄基-3-吡啶基-1H-1,2,4-三唑类化合物，其特征在于：该化合物为如通式Ⅰ或通式Ⅱ所示的化合物。其中：各R1独立为1-12个碳的烷基、3-10个碳原子环烷基、烯丙基、甲氧乙基；各R2独立为硝基或氨基。各R3独立为H或邻、间、对取代的1-10个碳的烷基、1-10个碳的烷氧基、氰基。所述通式Ⅰ的化合物选自下述任意一种：3-吡啶-5-(3-硝基-4-正丙氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N1)；3-吡啶-5-(3-硝基-4-异丙氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N2)；3-吡啶-5-(3-硝基-4-正丁氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N3)；3-吡啶-5-(3-硝基-4-异丁氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N4)；3-吡啶-5-(3-硝基-4-仲丁氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N5)；3-吡啶-5-(3-硝基-4-正戊氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N6)；3-吡啶-5-(3-硝基-4-异戊氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N7)；3-吡啶-5-(3-硝基-4-正己氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N8)；3-吡啶-5-(3-硝基-4-正庚氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N9)；3-吡啶-5-(3-硝基-4-正辛氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N10)；3-吡啶-5-(3-氨基-4-正丙氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H1)；3-吡啶-5-(3-氨基-4-异丙氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H2)；3-吡啶-5-(3-氨基-4-正丁氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H3)；3-吡啶-5-(3-氨基-4-异丁氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H4)；3-吡啶-5-(3-氨基-4-仲丁氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H5)；3-吡啶-5-(3-氨基-4-正戊氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H6)；3-吡啶-5-(3-氨基-4-异戊氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H7)；3-吡啶-5-(3-氨基-4-正己氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H8)；3-吡啶-5-(3-氨基-4-正氧庚基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H9)；3-吡啶-5-(3-氨基-4-正辛氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H10)。所述通式Ⅱ的化合物选自下述任意一种：3-吡啶-5-(3-硝基-4-苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN1)；3-吡啶-5-(3-硝基-4-(2-甲基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN2)；3-吡啶-5-(3-硝基-4-(3-甲基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN3)；3-吡啶-5-(3-硝基-4-(4-甲基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN4)；3-吡啶-5-(3-硝基-4-(2-甲氧基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN5)；3-吡啶-5-(3-硝基-4-(3-甲氧基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN6)；3-吡啶-5-(3-硝基-4-(4-甲氧基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN7)；3-吡啶-5-(3-硝基-4-(2-氰基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN8)；3-吡啶-5-(3-硝基-4-(3-氰基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN9)；3-吡啶-5-(3-硝基-4-(4-氰基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN10)；3-吡啶-5-(3-氨基-4-苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BH1)；3-吡啶-5-(3-氨基-4-(2-甲基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BH2)；3-吡啶-5-(3-氨基-4-(3-甲基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BH3)；3-吡啶-5-(3-氨基-4-(4-甲基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BH4)；3-吡啶-5-(3-氨基-4-(2-甲氧基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BH5)；3-吡啶-5-(3-氨基-4-(3-甲氧基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BH6)；3-吡啶-5-(3-氨基-4-(4-甲氧基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BH7)；3-吡啶-5-(3-氨基-4-(2-氰基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BH8)；3-吡啶-5-(3-氨基-4-(3-氰基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BH9)；3-吡啶-5-(3-氨基-4-(4-氰基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BH10)。一种药用组合物，包含上述任何一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物和药学上可接受的载体。一种5-苄基-3-吡啶基-1H-1,2,4-三唑类化合物的制备方法，合成路线如下图。通式Ⅰ所示化合物的制备，具体步骤为：通式Ⅰ所示化合物的制备方本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5‑苄基‑3‑吡啶基‑1H‑1,2,4‑三唑类化合物，其特征在于：该化合物为如通式Ⅰ或通式Ⅱ所示的化合物；

【技术特征摘要】
1.一种5-苄基-3-吡啶基-1H-1,2,4-三唑类化合物，其特征在于：该化合物为如通式Ⅰ或通式Ⅱ所示的化合物；其中：R1独立为1-12个碳的烷基、3-10个碳原子环烷基、烯丙基、甲氧乙基；R2独立为硝基或氨基；R3独立为H或邻、间、对取代的1-5个碳的烷基、1-5个碳的烷氧基、氰基、卤素。2.根据权利要求1所述的5-苄基-3-吡啶基-1H-1,2,4-三唑类化合物，其特征在于：所述通式Ⅰ的化合物为下述任意一种：3-吡啶-5-(3-硝基-4-正丙氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N1)；3-吡啶-5-(3-硝基-4-异丙氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N2)；3-吡啶-5-(3-硝基-4-正丁氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N3)；3-吡啶-5-(3-硝基-4-异丁氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N4)；3-吡啶-5-(3-硝基-4-仲丁氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N5)；3-吡啶-5-(3-硝基-4-正戊氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N6)；3-吡啶-5-(3-硝基-4-异戊氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N7)；3-吡啶-5-(3-硝基-4-正己氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N8)；3-吡啶-5-(3-硝基-4-正庚氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N9)；3-吡啶-5-(3-硝基-4-正辛氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N10)；3-吡啶-5-(3-氨基-4-正丙氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H1)；3-吡啶-5-(3-氨基-4-异丙氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H2)；3-吡啶-5-(3-氨基-4-正丁氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H3)；3-吡啶-5-(3-氨基-4-异丁氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H4)；3-吡啶-5-(3-氨基-4-仲丁氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H5)；3-吡啶-5-(3-氨基-4-正戊氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H6)；3-吡啶-5-(3-氨基-4-异戊氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H7)；3-吡啶-5-(3-氨基-4-正己氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H8)；3-吡啶-5-(3-氨基-4-正氧庚基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H9)；3-吡啶-5-(3-氨基-4-正辛氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H10)。3.根据权利要求1所述的5-苄基-3-吡啶基-1H-1,2,4-三唑类化合物，其特征在于：所述通式Ⅱ的化合物为下述任意一种：3-吡啶-5-(3-硝基-4-苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN1)；3-吡啶-5-(3-硝基-4-(2-甲基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN2)；3-吡啶-5-(3-硝基-4-(3-甲基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN3)；3-吡啶-5-(3-硝基-4-(4-甲基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN4)；3-吡啶-5-(3-硝基-4-(2-甲氧基)苄...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟繁浩，吴青霞，张廷剑，李松晔，张毅，
申请(专利权)人：中国医科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21