预防、缓解或治疗阿尔茨海默病的肽及其应用制造技术

本申请提供了含有氨基酸序列YEKLLDTEI(SEQ ID NO:1)或其功能性变体的肽或包含所述肽的药物组合物在预防、缓解或治疗阿尔茨海默病中的应用。

Peptides for the Prevention, Mitigation or Treatment of Alzheimer's Disease and Their Application

This application provides the application of a peptide containing an amino acid sequence YEKLLDTEI (SEQ ID NO:1) or its functional variant or a pharmaceutical composition containing the said peptide in the prevention, alleviation or treatment of Alzheimer's disease.

【技术实现步骤摘要】
预防、缓解或治疗阿尔茨海默病的肽及其应用
本申请大体上涉及医学领域，具体而言，本申请提供了预防、缓解或治疗阿尔茨海默病的肽及其应用。
技术介绍
阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)是中老年较常见的疾病，是仅次于心脑血管疾病、肿瘤之后的严重威胁老年人生命健康的疾病。临床表现为进行性认知功能障碍和行为损害。阿尔茨海默病的发病机制与突变基因、内外环境及能量代谢有关。正常生理状态下，树突中tau蛋白的水平比轴突低得多。在一些疾病状态下，tau蛋白会在树突中中异常富集，特别是在Aβ淀粉样蛋白介导的阿尔茨海默病早期阶段。tau蛋白需要与Fyn协同发挥作用，因此在Δtau74和tau-/-小鼠中，Fyn的树突靶向显着降低。在Δtau74小鼠中，这是由于Δtau与内源性tau竞争与Fyn的结合位点，起到竞争性抑制的作用。在tau蛋白-/-小体内中，Fyn的积累出现类似现象，表明突触后Fyn靶向需要内源tau介导。Δtau74小鼠和tau-/-小鼠突触后Fyn水平降低均能导致Fyn-底物NR2b的Y1472磷酸化程度降低。NMDAR2B的Y1472磷酸化是促进NMDAR与PSD-95的相互作用的关键条件。Fyn和tau蛋白介导的NMDAR/PSD-95复合物形成是大鼠卒中模型中的确切机制，有针对性地阻断NMDAR/PSD-95相互作用阻止了兴奋性毒性损伤并减少病灶大小。与此一致，Aβ淀粉样蛋白介导的AD早期阶段，该理论同样适用。对Δtau74和tau-/-小鼠，采用Tat-NR2B9c治疗后，NMDAR介导的突触活性并无差异。兴奋毒性逐渐被认为是Aβ淀粉样蛋白引起阿尔茨海默病的机制之一。Δtau74和tau-/-小鼠与野生型相比，对兴奋性毒性并不敏感。类似地，tau缺陷或表达Δtau的原代神经元也能免疫Aβ淀粉样蛋白诱导的毒性。然而，Aβ淀粉样蛋白水平和斑块形成，以及APP23小鼠的内源性tau磷酸化(APP23中Δtau74)与APP小鼠相比表明保护的另一种机制。APP23小鼠中发现NR2b的Y1472磷酸化和突触后Fyn上调在APP23.Δtau74和APP23.tau-/-小鼠中完全复原。APP23.Δtau74和APP.tau-/-小鼠突触后Fyn的下调可得出树突状Fyn定位还涉及其他tau机制，即部分Δtau竞争性抑制Fyn定位。除了参与Aβ淀粉样蛋白引起的阿尔茨海默病病理机制外，Fyn转基因小鼠存在癫痫发作过早死亡。损伤途径中均涉及神经元细胞凋亡和小胶质细胞引起的炎症，神经元凋亡通路中谷氨酸受体和突触后致密蛋白。此外，APP相关死亡率在fyn-/-个体上明显降低。APP23.Δtau74和APP23.tau-/-小鼠的一致表现，说明常规tau蛋白缺失，有效抑制Aβ淀粉样蛋白导致的相关缺陷。NMDAR/PSD-95复合物在APP23小鼠中Aβ淀粉样蛋白毒性机制中，起到关键作用，作为阿尔茨海默病病理中tau蛋白的下游分子，该复合物可能与tau机制和非tau机制均有关联。给年幼的APP23小鼠施用TatNR2B9c，tau蛋白和Fyn引起的Aβ淀粉样蛋白毒性均能得到有效抑制。TatNR2B9c在体外和体内神经保护作用，主要依靠抑制NMDAR/PSD-95复合物的形成，同样也能提高APP23小鼠的记忆功能和存活率。值得注意的是，Tat-NR2B9治疗的APP23小鼠能长期存活，这表明短期治疗足以预防Aβ淀粉样蛋白毒性。阿尔茨海默病治疗领域中，发病机理研究不断进展，阿尔茨海默病治疗领域仍然需要依据新的研究开发治疗药物来满足治疗市场的需求。专利技术概述第一方面，本申请提供了含有氨基酸序列YEKLLDTEI(SEQIDNO:1)或其功能性变体的肽或包含所述肽的药物组合物在制备预防、缓解或治疗个体的阿尔茨海默病的药物中的用途。第二方面，本申请提供了预防、缓解或治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括：向有需要的个体施用含有氨基酸序列YEKLLDTEI或其功能性变体的肽或者包含所述肽的药物组合物。第三方面，本申请提供了含有氨基酸序列YEKLLDTEI(SEQIDNO:1)或其功能性变体的肽或包含所述肽的药物组合物，其用于治疗、改善或预防个体的阿尔茨海默病。在上述任一方面的一些实施方案中，功能性变体为YEKLLDTEI中的LDTEI部分发生一处或多处保守型取代后产生的变体，优选地，所述保守型取代选自D和E之间的取代，L、V和I之间的取代以及T和S之间的取代。在上述任一方面的一些实施方案中，功能性变体为YEKLLDTEI中的LDTEI部分被替换为下述任一序列后产生的变体：LDTEL、LDTEV、LDTDI、LDTDL、LDTDV、LDSEI、LDSEL、LDSEV、LDSDI、LDSDL、LDSDV、LETEI、LETEL、LETEV、LETDI、LETDL、LETDV、VDTEI、VDTEL、VDTEV、VDTDI、VDTDL、VDTDV、IDTEI、IDTEL、IDTEV、IDTDI、IDTDL、IDTDV、IETEI、IETEL、IETEV、IETDI、IETDL、IETDV。在上述任一方面的一些实施方案中，肽为包含氨基酸序列YEKLLDTEI或其功能性变体以及内化肽的嵌合肽，优选地所述内化肽包含氨基酸序列YGRKKRRQRRR(SEQIDNO:2)。在上述任一方面的一些实施方案中，嵌合肽包含氨基酸序列YGRKKRRQRRRYEKLLDTEI(SEQIDNO:3)。在上述任一方面的一些实施方案中，肽、药物组合物或药物能够改善阿尔茨海默病患病个体的学习能力、记忆能力(例如短期记忆能力)和/或空间认知能力。在上述任一方面的一些实施方案中，个体为哺乳动物。在上述任一方面的一些实施方案中，个体为人类。附图说明图1显示了Pull-down实验检测P5与PDZ1/2结构域的相互作用。M代表蛋白质分子量标识；泳道1为His+PDZ1/2+P5；泳道2为单独的P5；泳道3为His+P5；泳道4为His+PDZ1/2。泳道1所示的洗脱条带包含P5与PDZ1/2两者，证实P5能够结合PDZ1/2结构域。图2显示了不同治疗方案对阿尔茨海默病模型大鼠逃避潜伏期的测试结果，其中“★”表示p<0.05。图3显示了不同治疗方案对阿尔茨海默病模型大鼠穿越平台次数的测试结果，其中“★”表示p<0.05，“★★”表示p<0.01。专利技术详细描述本申请的专利技术人对能降低至少部分由NMDAR兴奋性神经毒性介导的神经学病症的损伤效应的肽进行了深入研究，并开发出一类新的具有该效应的肽。不希望受任何理论的束缚，据信这类肽至少部分通过抑制NMDAR与突触后密度95蛋白(PSD-95)之间的相互作用来发挥作用(即PSD-95抑制剂)。在此基础上，本申请的专利技术人以阿尔茨海默病为靶点对此类肽进行了测试并得到了理想的结果。本领域对于阿尔茨海默病的发病机制不断进行探索，并建立了多种理论，例如，神经元炎症过程在病理中的作用，以及淀粉样蛋白的形成原因及作用。但无论淀粉样蛋白是阿尔茨海默病病理启动的原因还是结果，从淀粉样蛋白到炎症反应，中间都要经历神经元凋亡过程。不希望受任何理论的束缚，申请人认为谷氨酸损伤途径是其中重要途径，NMDAR-P本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.含有氨基酸序列YEKLLDTEI(SEQ ID NO:1)或其功能性变体的肽或包含所述肽的药物组合物在制备预防、缓解或治疗个体的阿尔茨海默病的药物中的用途。

【技术特征摘要】
1.含有氨基酸序列YEKLLDTEI(SEQIDNO:1)或其功能性变体的肽或包含所述肽的药物组合物在制备预防、缓解或治疗个体的阿尔茨海默病的药物中的用途。2.预防、缓解或治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括：向有需要的个体施用含有氨基酸序列YEKLLDTEI或其功能性变体的肽或包含所述肽的药物组合物。3.含有氨基酸序列YEKLLDTEI(SEQIDNO:1)或其功能性变体的肽或包含所述肽的药物组合物，其用于治疗、改善或预防个体的阿尔茨海默病。4.如权利要求1所述的用途或权利要求2所述的方法或权利要求3所述的药物组合物，其中所述功能性变体为YEKLLDTEI中的LDTEI部分发生一处或多处保守型取代后产生的变体，优选地，所述保守型取代选自D和E之间的取代，L、V和I之间的取代以及T和S之间的取代。5.如权利要求4所述的用途或方法或药物组合物，其中所述功能性变体为YEKLLDTEI中的LDTEI部分被替换为下述任一序列后产生的变体：LDTEL、LDTEV、LDTDI、LDTDL、LDTDV、LDSEI、LDSEL、LDSE...

【专利技术属性】
技术研发人员：童威，韩化敏，芦颖，田雨佳，
申请(专利权)人：拜西欧斯北京生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11