抗APOC3抗体及其使用方法技术

本公开提供了特异性结合ApoC3(例如人ApoC3)并拮抗ApoC3功能的抗体。还提供了包含这些抗体的药物组合物，编码这些抗体的核酸，用于制备这些抗体的表达载体和宿主细胞，以及使用这些抗体治疗受试者的方法。

Anti-APOC3 antibody and its application

The present disclosure provides antibodies specifically binding to ApoC3 (e.g., human ApoC3) and antagonizing the function of ApoC3. Pharmaceutical compositions containing these antibodies, nucleic acids encoding these antibodies, expression vectors and host cells for preparing these antibodies, and methods for treating subjects with these antibodies are also provided.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗APOC3抗体及其使用方法相关申请本申请要求于2016年7月8日提交的美国临时申请号62/360,084；以及于2017年4月28日提交的美国临时申请号62/491,591的权益，其各自通过引用整体并入本文。
本公开涉及特异性结合ApoC3(例如人ApoC3)的抗体及其使用方法。
技术介绍
血液甘油三酯水平升高(高甘油三酯血症)是动脉粥样硬化的致病因素，并且增加心血管事件如心血管死亡、心绞痛、心肌梗塞和中风的风险。ApoC3是在血液中以非常高的浓度(大于10μM)循环的蛋白质，其主要结合富甘油三酯脂蛋白(triglyceriderichlipoprotein，TRL)、TRL残余物和高密度脂蛋白。ApoC3看起来是血液甘油三酯水平的重要调节剂。例如，已经显示在人中ApoC3水平与血液甘油三酯水平正相关，其中ApoC3水平升高与高甘油三酯血症相关。此外，已经显示ApoC3抑制脂蛋白脂酶(水解TRL中的甘油三酯的酶)的活性，并且还抑制TRL残余物的肝摄取，这两者都引起血液甘油三酯水平的升高。存在若干经批准用于治疗高甘油三酯血症的疗法(例如，贝特类、烟酸和ω-3脂肪酸)。然而，这些疗法在降低血浆甘油三酯方面仅较小地有效。因此，本领域需要用于降低血浆甘油三酯的改进疗法。
技术实现思路
本公开提供了特异性结合ApoC3(例如人ApoC3)并抑制ApoC3功能的抗体(例如，分离的抗体)。还提供了包含这些抗体的药物组合物，编码这些抗体的核酸，用于制备这些抗体的表达载体和宿主细胞，以及使用这些抗体治疗受试者的方法。在某些实施方式中，本文公开的抗ApoC3抗体可以减弱ApoC3抑制肝细胞摄取TRL的能力。因此，所公开的抗ApoC3抗体可用于治疗和预防高甘油三酯血症和相关疾病(例如心血管疾病和胰腺炎)。因此，在一个方面中，本公开提供了特异性结合ApoC3并减弱ApoC3抑制肝细胞摄取极低密度脂蛋白(VLDL)的能力的抗体。在某些实施方式中，所述抗体能够抑制受试者的餐后脂血症。在某些实施方式中，所述抗体能够增加受试者中ApoB从血液清除的速率。在某些实施方式中，所述抗体能够降低受试者血液中ApoB的水平。在某些实施方式中，所述抗体减弱ApoC3抑制脂蛋白脂酶介导的VLDL脂解的能力。在某些实施方式中，所述抗体抑制ApoC3与脂质的结合。在某些实施方式中，所述抗体能够结合脂质结合的ApoC3。本文公开了若干不同类型的抗ApoC3抗体，每种抗体结合ApoC3的不同的新表位并具有不同的功能特性。例如，在某些实施方式中，本文公开的抗ApoC3抗体结合SEQIDNO：3[FSEFWDLDPE]所示的氨基酸序列内的表位，并且能够结合脂质结合的ApoC3。或者，在某些实施方式中，本文公开的抗ApoC3抗体结合SEQIDNO：2[GWVTDGFSSLK]所示的氨基酸序列内的表位，并抑制ApoC3与脂质的结合。因此，在另一个方面中，本公开提供了特异性结合ApoC3的抗体，其中所述抗体结合SEQIDNO：2[GWVTDGFSSLK]所示氨基酸序列内的表位。在某些实施方式中，所述表位包含SEQIDNO：2的1、4、6、7、9或10位的氨基酸中的至少一个。在某些实施方式中，所述表位包含SEQIDNO：2的4和9位的氨基酸。在某些实施方式中，所述表位包含SEQIDNO：2的4、6和9位的氨基酸。在某些实施方式中，所述表位包含SEQIDNO：2的1、4、6和9位的氨基酸。在某些实施方式中，所述表位包含SEQIDNO：2的1、4、6、7、9和10位的氨基酸。在某些实施方式中，所述抗体减弱ApoC3抑制脂蛋白脂酶介导的VLDL脂解的能力。在某些实施方式中，所述抗体抑制ApoC3与脂质的结合。在另一个方面中，本公开提供了特异性结合ApoC3的抗体，其中所述抗体结合SEQIDNO：3[FSEFWDLDPE]所示的氨基酸序列内的表位。在某些实施方式中，所述表位包含SEQIDNO：3的2、5、6、8或10位的氨基酸中的至少一个。在某些实施方式中，所述表位包含SEQIDNO：3的5和6位的氨基酸。在某些实施方式中，所述表位包含SEQIDNO：3的2、5、6和8位的氨基酸。在某些实施方式中，所述表位包含SEQIDNO：3的10位的氨基酸。在某些实施方式中，所述表位包含SEQIDNO：3的6、8和10位的氨基酸。在某些实施方式中，所述表位包含SEQIDNO：3的6和8位的氨基酸。在某些实施方式中，所述抗体能够结合脂质结合的ApoC3。在某些实施方式中，所述抗体减弱ApoC3抑制肝细胞摄取极低密度脂蛋白(VLDL)的能力。在某些实施方式中，所述抗体能够抑制受试者的餐后脂血症。在某些实施方式中，所述抗体能够增加受试者中ApoB从血液清除的速率。在某些实施方式中，所述抗体能够降低受试者血液中ApoB的水平。在另一个方面中，本公开提供了特异性结合ApoC3的抗体，其包含具有互补决定区CDRH1、CDRH2和CDRH3的重链可变区，和具有互补决定区CDRL1、CDRL2和CDRL3的轻链可变区，其中CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3分别包含以下所示的氨基酸序列：SEQIDNO：4，5，6，73，74和75；7，8，9，76，77和78；10，11，12，79，80和81；13，14，15，82，83和84；16，17，18，85，86和87；19，20，21，88，83和89；22，23，24，90，91和92；25，26，27，82，93和94；28，29，30，95，96和97；16，31，32，98，99和100；33，34，35，101，99和102；25，36，37，103，104和105；38，39，40，82，106和107；41，42，43，108，109和110；7，8，9，111，83和113；47，48，49，82，114和115；50，51，52，116，117和118；53，54，55，119，120和121；56，57，58，122，123和124；59，60，61，125，83和126；62，63，64，127，128和129；65，66，67，82，114和130；68，69，70，131，132和133；或68，71，72，124，135和136。在另一个方面中，本公开提供了特异性结合ApoC3的抗体，所述抗体包含重链可变区，所述重链可变区包含选自SEQIDNO：137-160的氨基酸序列。在另一个方面中，本公开提供了特异性结合ApoC3的抗体，所述抗体包含轻链可变区，所述轻链可变区包含选自SEQIDNO：161-183和151的氨基酸序列。在另一个方面中，本公开提供了特异性结合ApoC3的抗体，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区和所述轻链可变区分别包含以下所示的氨基酸序列：SEQIDNO：137和161，138和162，139和163，140和164，141和165，142和166，143和167，144和168，145和169，146和170，147和171，148和172，149和173，150和174，138和175，152和176，153和177，154和178，15本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种分离的抗体，其特异性结合ApoC3并减弱ApoC3抑制肝细胞摄取极低密度脂蛋白(VLDL)的能力。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.08 US 62/360,084;2017.04.28 US 62/491,5911.一种分离的抗体，其特异性结合ApoC3并减弱ApoC3抑制肝细胞摄取极低密度脂蛋白(VLDL)的能力。2.权利要求1所述的分离的抗体，其中所述抗体能够抑制受试者的餐后脂血症。3.权利要求1或2所述的分离的抗体，其中所述抗体能够增加受试者中ApoB从血液清除的速率。4.前述权利要求中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体能够降低受试者血液中ApoB的水平。5.前述权利要求中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体减弱ApoC3抑制脂蛋白脂酶介导的VLDL脂解的能力。6.前述权利要求中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体抑制ApoC3与脂质的结合。7.权利要求1-5中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体能够结合脂质结合的ApoC3。8.一种分离的抗体，其特异性结合ApoC3，其中所述抗体结合SEQIDNO：2[GWVTDGFSSLK]所示氨基酸序列内的表位。9.权利要求8所述的分离的抗体，其中所述表位包含SEQIDNO：2的1、4、6、7、9或10位的氨基酸中的至少一个。10.权利要求8所述的分离的抗体，其中所述表位包含SEQIDNO：2的4和9位的氨基酸。11.权利要求8所述的分离的抗体，其中所述表位包含SEQIDNO：2的4、6和9位的氨基酸。12.权利要求8所述的分离的抗体，其中所述表位包含SEQIDNO：2的1、4、6和9位的氨基酸。13.权利要求8所述的分离的抗体，其中所述表位包含SEQIDNO：2的1、4、6、7、9和10位的氨基酸。14.权利要求8-13中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体减弱ApoC3抑制脂蛋白脂酶介导的VLDL脂解的能力。15.权利要求8-14中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体抑制ApoC3与脂质的结合。16.一种分离的抗体，其特异性结合ApoC3，其中所述抗体结合SEQIDNO：3[FSEFWDLDPE]所示氨基酸序列内的表位。17.权利要求16所述的分离的抗体，其中所述表位包含SEQIDNO：3的2、5、6、8或10位的氨基酸中的至少一个。18.权利要求16所述的分离的抗体，其中所述表位包含SEQIDNO：3的5和6位的氨基酸。19.权利要求16所述的分离的抗体，其中所述表位包含SEQIDNO：3的2、5、6和8位的氨基酸。20.权利要求16所述的分离的抗体，其中所述表位包含SEQIDNO：3的10位的氨基酸。21.权利要求16所述的分离的抗体，其中所述表位包含SEQIDNO：3的6、8和10位的氨基酸。22.权利要求16所述的分离的抗体，其中所述表位包含SEQIDNO：3的6和8位的氨基酸。23.权利要求16-22中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体能够结合脂质结合的ApoC3。24.权利要求16-23中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体减弱ApoC3抑制肝细胞摄取极低密度脂蛋白(VLDL)的能力。25.权利要求16-24中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体能够抑制受试者的餐后脂血症。26.权利要求16-25中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体能够增加受试者中ApoB从血液清除的速率。27.权利要求16-26中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体能够降低受试者血液中ApoB的水平。28.一种特异性结合ApoC3的分离的抗体，其包含具有互补决定区CDRH1、CDRH2和CDRH3的重链可变区，和具有互补决定区CDRL1、CDRL2和CDRL3的轻链可变区，其中CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3分别包含以下所示的氨基酸序列：SEQIDNO：4，5，6，73，74和75；7，8，9，76，77和78；10，11，12，79，80和81；13，14，15，82，83和84；16，17，18，85，86和87；19，20，21，88，83和89；22，23，24，90，91和92；25，26，27，82，93和94；28，29，30，95，96和97；16，31，32，98，99和100；33，34，35，101，99和102；25，36，37，103，104和105；38，39，40，82，106和107；41，42，43，108，109和110；7，8，9，111，83和113；47，48，49，82，114和115；50，51，52，116，117和118；53，54，55，119，120和121；56，57，58，122，123和124；59，60，61，125，83和126；62，63，64，127，128和129；65，66，67，82，114和130；68，69，70，131，132...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·达西尔瓦贾迪尼，H·德哈德，J·A·兰德罗，
申请(专利权)人：斯塔滕生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL