In some respects, this disclosure covers GDF/BMP antagonists and methods of using GDF/BMP antagonists to treat, prevent or reduce the progression and/or severity of pulmonary hypertension (PH), in particular to treat, prevent or reduce the progression and/or severity of one or more PH-related complications. The present disclosure also provides methods for using GDF/BMP antagonists to treat, prevent or reduce the progression and/or severity of various conditions, including but not limited to pulmonary vascular remodeling, pulmonary fibrosis and right ventricular hypertrophy. The present disclosure further provides a method of using GDF/BMP antagonists to reduce right ventricular systolic pressure in subjects in need.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肺高血压的组合物和方法与相关申请的交叉参考本申请要求2016年7月15日提交的美国临时申请系列号62/362,955；2017年2月2日提交的美国临时申请系列号62/453,888；和2017年5月24日提交的美国临时申请系列号62/510,403的优先权。前述申请的公开内容特此以其整体引入作为参考。专利技术背景肺高血压（pulmonaryhypertension）(PH)是一种特征在于肺血管系统(包括肺动脉、肺静脉和肺毛细血管)中的高血压的疾病。通常，PH被定义为静息时肺动脉平均(PA)压≧25mmHg或运动时≧30mmHg[Hill等人,RespiratoryCare54(7):958-68(2009)]。主要的PH症状是呼吸困难或气促，且其他症状包括疲劳、头晕、昏厥、外周性水肿(足、腿或踝的肿胀)、嘴唇和皮肤发青（bluish）、胸痛、心绞痛、运动期间头晕、非排痰性咳嗽、心跳加速（racingpulse）和心悸。PH可以是引起心力衰竭的严重疾病，其为具有肺高血压的人中最常见的死亡原因之一。手术后肺高血压可能使许多类型的外科手术或操作复杂化，并且呈现与高死亡率相关的挑战。可以基于在病理生理学机制、临床表现和治疗方法中共享相似性的疾病的不同表现来对PH进行分组[Simonneau等人,JACC54(1):S44-54(2009)]。PH的临床分类在1973年首次提出，并且最近更新的临床分类在2008年由世界卫生组织(WHO)认可。根据更新的PH临床分类，存在五个主要的PH组：肺动脉高压(PAH)，其特征在于PA楔压≦15mmHg；由于左心脏病导致的...
【技术保护点】
1.治疗肺动脉高压的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的多肽，所述多肽包含与如下氨基酸序列具有至少70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同一性的氨基酸序列，所述如下氨基酸序列开始于SEQ ID NO: 9的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中任一个且结束于SEQ ID NO: 9的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中任一个。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.15 US 62/362955;2017.02.02 US 62/453888;201.治疗肺动脉高压的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的多肽，所述多肽包含与如下氨基酸序列具有至少70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同一性的氨基酸序列，所述如下氨基酸序列开始于SEQIDNO:9的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中任一个且结束于SEQIDNO:9的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中任一个。2.治疗肺高血压的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的GDF/BMP拮抗剂，其中所述GDF/BMP拮抗剂抑制激活蛋白、GDF8、GDF11、GDF3、BMP6、BMP15、BMP10、ActRIIA、ActRIIB、ALK4、ALK5和ALK7中的一种或多种。3.治疗、预防或降低肺高血压的一种或多种并发症的进展率和/或严重程度的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的GDF/BMP拮抗剂，其中所述GDF/BMP拮抗剂抑制激活蛋白、GDF8、GDF11、GDF3、BMP6、BMP15、BMP10、ActRIIA、ActRIIB、ALK4、ALK5和ALK7中的一种或多种。4.权利要求3的方法，其中所述肺高血压的一种或多种并发症选自：肺动脉中的平滑肌和/或内皮细胞增殖、肺动脉中的血管发生、呼吸困难、胸痛、肺血管重建、右心室肥大和肺纤维化。5.权利要求2-4中任一项的方法，其中所述肺高血压是肺动脉高压。6.治疗、预防或降低间质性肺病的一种或多种并发症的进展率和/或严重程度的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的GDF/BMP拮抗剂，其中所述GDF/BMP拮抗剂抑制激活蛋白、GDF8、GDF11、GDF3、BMP6、BMP15、BMP10、ActRIIA、ActRIIB、ALK4、ALK5和ALK7中的一种或多种。7.权利要求6的方法，其中所述间质性肺病是特发性肺纤维化。8.权利要求2-7中任一项的方法，其中所述GDF/BMP拮抗剂抑制激活蛋白。9.权利要求8的方法，其中所述GDF/BMP拮抗剂抑制激活蛋白A。10.权利要求8或9的方法，其中所述GDF/BMP拮抗剂抑制激活蛋白B。11.权利要求2-10中任一项的方法，其中所述GDF/BMP拮抗剂抑制GDF8。12.权利要求2-11中任一项的方法，其中所述GDF/BMP拮抗剂抑制GDF11。13.权利要求2-12中任一项的方法，其中所述GDF/BMP拮抗剂抑制GDF3。14.权利要求2-13中任一项的方法，其中所述GDF/BMP拮抗剂抑制BMP6。15.权利要求2-14中任一项的方法，其中所述GDF/BMP拮抗剂抑制BMP15。16.权利要求2-15中任一项的方法，其中所述GDF/BMP拮抗剂抑制BMP10。17.权利要求2-16中任一项的方法，其中所述GDF/BMP拮抗剂抑制ActRIIA。18.权利要求2-17中任一项的方法，其中所述GDF/BMP拮抗剂抑制ActRIIB。19.权利要求2-18中任一项的方法，其中所述GDF/BMP拮抗剂抑制ALK4。20.权利要求2-19中任一项的方法，其中所述GDF/BMP拮抗剂抑制ALK5。21.权利要求2-20中任一项的方法，其中所述GDF/BMP拮抗剂抑制ALK7。22.权利要求2-21中任一项的方法，其中所述GDF/BMP拮抗剂是抗体或抗体的组合。23.权利要求22的方法，其中所述抗体或抗体的组合结合至少GDF8。24.权利要求22或23的方法，其中所述抗体或抗体的组合结合至少GDF11。25.权利要求22-24中任一项的方法，其中所述抗体或抗体的组合结合至少激活蛋白。26.权利要求25的方法，其中所述抗体或抗体的组合结合至少激活蛋白A。27.权利要求25或26的方法，其中所述抗体或抗体的组合结合至少激活蛋白B。28.权利要求22-27中任一项的方法，其中所述抗体或抗体的组合结合至少GDF3。29.权利要求22-28中任一项的方法，其中所述抗体或抗体的组合结合至少BMP6。30.权利要求22-29中任一项的方法，其中所述抗体或抗体的组合结合至少BMP15。31.权利要求22-30中任一项的方法，其中所述抗体或抗体的组合结合至少BMP10。32.权利要求22-31中任一项的方法，其中所述抗体或抗体的组合结合至少ActRIIA。33.权利要求22-32中任一项的方法，其中所述抗体或抗体的组合结合至少ActRIIB。34.权利要求22-33中任一项的方法，其中所述抗体或抗体的组合结合至少ALK4。35.权利要求22-34中任一项的方法，其中所述抗体或抗体的组合结合至少ALK5。36.权利要求22-35中任一项的方法，其中所述抗体或抗体的组合结合至少ALK7。37.权利要求22-36中任一项的方法，其中所述抗体是多特异性抗体。38.权利要求37的方法，其中所述抗体是双特异性抗体。39.权利要求2-21中任一项的方法，其中所述GDF/BMP拮抗剂是小分子或小分子的组合。40.权利要求39的方法，其中所述小分子或小分子的组合抑制至少GDF8。41.权利要求39或40的方法，其中所述小分子或小分子的组合抑制至少GDF11。42.权利要求39-41中任一项的方法，其中所述小分子或小分子的组合抑制至少激活蛋白。43.权利要求42的方法，其中所述小分子或小分子的组合抑制至少激活蛋白A。44.权利要求42或43的方法，其中所述小分子或小分子的组合抑制至少激活蛋白B。45.权利要求39-44中任一项的方法，其中所述小分子或小分子的组合抑制至少GDF3。46.权利要求39-45中任一项的方法，其中所述小分子或小分子的组合抑制至少BMP6。47.权利要求39-46中任一项的方法，其中所述小分子或小分子的组合抑制至少BMP15。48.权利要求39-47中任一项的方法，其中所述小分子或小分子的组合抑制至少BMP10。49.权利要求39-48中任一项的方法，其中所述小分子或小分子的组合抑制至少ActRIIA。50.权利要求39-49中任一项的方法，其中所述小分子或小分子的组合抑制至少ActRIIB。51.权利要求39-50中任一项的方法，其中所述小分子或小分子的组合抑制至少ALK4。52.权利要求39-51中任一项的方法，其中所述小分子或小分子的组合抑制至少ALK5。53.权利要求39-52中任一项的方法，其中所述小分子或小分子的组合抑制至少ALK7。54.权利要求2-21中任一项的方法，其中所述GDF/BMP拮抗剂是多核苷酸或多核苷酸的组合。55.权利要求54的方法，其中所述多核苷酸或多核苷酸的组合抑制至少GDF8。56.权利要求54或55的方法，其中所述多核苷酸或多核苷酸的组合抑制至少GDF11。57.权利要求54-56中任一项的方法，其中所述多核苷酸或多核苷酸的组合抑制至少激活蛋白。58.权利要求57的方法，其中所述多核苷酸或多核苷酸的组合抑制至少激活蛋白A。59.权利要求57或58的方法，其中所述多核苷酸或多核苷酸的组合抑制至少激活蛋白B。60.权利要求54-59中任一项的方法，其中所述多核苷酸或多核苷酸的组合抑制至少GDF3。61.权利要求54-60中任一项的方法，其中所述多核苷酸或多核苷酸的组合抑制至少BMP6。62.权利要求54-61中任一项的方法，其中所述多核苷酸或多核苷酸的组合抑制至少BMP10。63.权利要求54-62中任一项的方法，其中所述多核苷酸或多核苷酸的组合抑制至少BMP15。64.权利要求54-63中任一项的方法，其中所述多核苷酸或多核苷酸的组合抑制至少ActRIIA。65.权利要求54-64中任一项的方法，其中所述多核苷酸或多核苷酸的组合抑制至少ActRIIB。66.权利要求54-65中任一项的方法，其中所述多核苷酸或多核苷酸的组合抑制至少ALK4。67.权利要求54-66中任一项的方法，其中所述多核苷酸或多核苷酸的组合抑制至少ALK5。68.权利要求54-67中任一项的方法，其中所述多核苷酸或多核苷酸的组合抑制至少ALK7。69.权利要求1-68中任一项的方法，其包括向所述患者进一步施用用于治疗肺高血压的额外活性剂和/或支持疗法。70.权利要求69的方法，其中所述用于治疗肺高血压的额外活性剂和/或支持疗法选自：前列环素及其衍生物(例如，依前列醇、曲前列环素和伊洛前列素)；前列环素受体激动剂(例如，赛乐西帕)；内皮素受体拮抗剂(例如，西他生坦、安立生坦、马西替坦和波生坦)；钙通道阻滞剂(例如，阿洛地平、地尔硫和硝苯地平；抗凝剂(例如，华法林)；利尿剂；氧气疗法；心房间隔切开术；肺动脉血栓动脉内膜切除术；磷酸二酯酶5型抑制剂(例如，西地那非和他达拉非)；可溶性鸟苷酸环化酶的活化剂(例如，cinaciguat和利奥西呱)；ASK-1抑制剂(例如，CIIA；SCH79797；GS-4997；MSC2032964A；3H-萘并[1,2,3-de]喹啉-2,7-二酮，NQDI-1；2-硫代-噻唑烷，5-溴-3-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮)；NF-κB拮抗剂(例如，dh404、CDDO-环氧化物；2.2-二氟丙酰胺；C28咪唑(CDDO-Im)；2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9-二烯-28-酸(CDDO)；3-乙酰基齐墩果酸；3-三氟乙酰基齐墩果酸；28-甲基-3-乙酰基齐墩果烷；28-甲基-3-三氟乙酰基齐墩果烷；28-甲氧基齐墩果酸；SZC014；SCZ015；SZC017；齐墩果酸的加入聚乙二醇的衍生物；3-O-(β-D-吡喃葡糖基)齐墩果酸；3-O-[β-D-吡喃葡糖基-(1-->3)-β-D-吡喃葡糖基]齐墩果酸；3-O-[β-D-吡喃葡糖基-(1-->2)-β-D-吡喃葡糖基]齐墩果酸；3-O-[β-D-吡喃葡糖基-(1-->3)-β-D-吡喃葡糖基]齐墩果酸28-O-β-D-吡喃葡糖基酯；3-O-[β-D-吡喃葡糖基-(1-->2)-β-D-吡喃葡糖基]齐墩果酸28-O-β-D-吡喃葡糖基酯；3-O-[a-L-吡喃鼠李糖基-(1-->3)-β-D-吡喃葡糖醛酸基]齐墩果酸；3-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1-->3)-β-D-吡喃葡糖醛酸基]齐墩果酸28-O-β-D-吡喃葡糖基酯；28-O-β-D-吡喃葡糖基-齐墩果酸；3-O-β-D-吡喃葡糖基(1→3)-β-D-吡喃葡糖苷酸(CS1)；齐墩果酸3-O-β-D-吡喃葡糖基(1→3)-β-D-吡喃葡糖苷酸(CS2)；3,11-二氧代齐墩果-12-烯-28-酸甲酯(DIOXOL)；ZCVI4-2；3-脱羟基-1,2,5-二唑并[3',4':2,3]齐墩果酸苄酯)；肺和/或心脏移植。71.权利要求2-70中任一项的方法，其中所述方法包括向所述患者施用BMP9多肽。72.权利要求71的方法，其中所述BMP9多肽是成熟BMP9多肽。73.权利要求71的方法，其中所述BMP9多肽包含BMP9前域多肽。74.权利要求71-73中任一项的方法，其中所述BMP9多肽在药物制剂中施用。75.权利要求74的方法，其中所述药物制剂进一步包含BMP9前域多肽。76.权利要求75的方法，其中所述BMP9多肽与所述BMP9前域多肽非共价缔合。77.权利要求74的方法，其中所述药物制剂基本上不含或不含BMP9前域多肽。78.权利要求1-77中任一项的方法，其中所述患者具有至少25mmHg(例如，25、30、35、40、45或50mmHg)的静息肺动脉压(PAP)。79.权利要求1-78中任一项的方法，其中所述方法降低所述患者中的PAP。80.权利要求79的方法，其中所述方法将所述患者中的PAP降低至少3mmHg(例如，至少3、5、7、10、12、15、20或25mmHg)。81.权利要求1-80中任一项的方法，其中所述方法降低所述患者中的肺血管阻力。82.权利要求1-81中任一项的方法，其中所述方法增加肺毛细血管楔压。83.权利要求1-82中任一项的方法，其中所述方法增加左心室舒张期末压。84.权利要求1-83中任一项的方法，其中所述方法增加所述患者的运动能力。85.权利要求84的方法，其中所述方法增加所述患者的6-分钟步行距离。86.权利要求85的方法，其中所述方法将患者的6-分钟步行距离增加至少10米(例如，至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、100或更多米)。87.权利要求1-86中任一项的方法，其中所述方法降低所述患者的Borg呼吸困难指数(BDI)。88.权利要求87的方法，其中所述方法将患者的BDI降低至少0.5个指数点(例如，至少0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10个指数点)。89.权利要求1-88中任一项的方法，其中所述患者具有如世界卫生组织所认可的功能I类、II类、III类或IV类肺高血压。90.权利要求89的方法，其中所述方法预防或延迟肺高血压功能类别进展(例如，预防或延迟从功能I类进展至II类，从II类进展至III类，或从III类进展至IV类肺高血压(如世界卫生组织所认可的))。91.权利要求89的方法，其中所述方法促进或增加肺高血压功能类别倒退(例如，促进或增加从IV类倒退至III类，从III类倒退至II类，或从II类倒退至I类肺高血压(如世界卫生组织所认可的))。92.权利要求2-91中任一项的方法，其中所述GDF/BMP拮抗剂是包含ALK4多肽和ActRIIB多肽的异多聚体。93.权利要求92的方法，其中所述ALK4多肽包含选自以下的多肽：a.包含与如下氨基酸序列具有至少70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同一性的氨基酸序列的多肽，所述如下氨基酸序列开始于SEQIDNO:100的氨基酸24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34中任一个且结束于SEQIDNO:100的氨基酸101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125或126中任一个；b.包含与SEQIDNO:100的氨基酸34-101具有至少70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同一性的氨基酸序列的多肽；c.包含与SEQIDNO:100的氨基酸24-126具有至少70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同一性的氨基酸序列的多肽；d.包含与SEQIDNO:101的氨基酸序列具有至少70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同一性的氨基酸序列的多肽；和e.包含与SEQIDNO:105的氨基酸序列具有至少70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同一性的氨基酸序列的多肽。94.权利要求92或93的方法，其中所述ActRIIB多肽包含选自以下的多肽：a.包含与如下氨基酸序列具有至少70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同一性的氨基酸序列的多肽，所述如下氨基酸序列开始于SEQIDNO:1的氨基酸20、21、22、23、24、25、26、27、28或29中任一个且结束于SEQIDNO:...
【专利技术属性】
技术研发人员：R库马，J克诺普夫，
申请(专利权)人：阿塞勒隆制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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