一种合成(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成(2S,3S)‑3‑氨基‑二环[2.2.2]辛烷‑2‑甲酸酯的方法；属于医药中间体合成领域。本发明专利技术的目的是为了改善(2S,3S)‑3‑氨基‑二环[2.2.2]辛烷‑2‑甲酸酯制备成本较高、物料安全性低、难以生产放大等缺点。本发明专利技术方法以乙醛酸酯为起始原料，依次进行Henry反应、消除、关环、还原反应，得到所述中间体。采用本发明专利技术合成方法合成(2S,3S)‑3‑氨基‑二环[2.2.2]辛烷‑2‑甲酸酯，采用新颖的工艺路线，收率大于45％，具有路线新颖、反应条件相对温和、成本低廉等特点。

A Method for the Synthesis of (2S, 3S) -3-Amino-Dicyclo [2.2.2] Octane-2-Formate

The invention discloses a method for synthesizing (2S, 3S) 3 amino bicyclic [2.2.2] octane 2 formate, which belongs to the field of pharmaceutical intermediates synthesis. The aim of the present invention is to improve the disadvantages of (2S, 3S) 3 amino 2 The method of the invention takes glyoxylate as the starting material, carries out Henry reaction, elimination, ring closing and reduction reaction in turn, and obtains the intermediate. The synthesis method of (2S, 3S) 3 amino bicyclic [2.2.2] octane 2 formate is synthesized by the method of the invention. The novel process route is adopted, and the yield is more than 45%. The method has the characteristics of novel route, relatively mild reaction conditions and low cost.

【技术实现步骤摘要】
一种合成(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法
本专利技术属于医药中间体有机化学合成领域，具体涉及一种(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的新合成方法。
技术介绍
(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯是一类合成难度较高的手性小分子。该手性片段出现于一类流感病毒RNA聚合酶抑制剂中，其中最具代表性的为美国Vertex公司研发的Pimodivir(代号VX-787)，已进入临床III期研究阶段。由于该类药物的作用靶点新颖，对解决流感病毒耐药性有着重要意义。目前这一结构片段的合成路线如下式所示。虽然起始物较为廉价，但这一路线的主要缺陷是(1)、需要用到昂贵的手性有机碱进行去对称化醇解；(2)、需要用到易爆的叠氮化合物，不利于放大生产；(3)、总收率低于20％：以上提到的缺点是由路线本身决定的。(1)、由于关环反应Diels-Alder反应会保留亲双烯体的立体构型，导致若需要得到反式产物则必须进行构型翻转；(2)、若要将羧酸转变为氨基同时保留立体构型，须使用叠氮磷酸酯进行Curtius重排反应。因此，在不改变合成路线的前提下，很难绕开上述缺陷。综上所述，制药行业的发展需要(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯这一类医药中间体，然而其工艺路线存在成本较高、物料安全性低、难以生产放大的特点。
技术实现思路
本专利技术为改善(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯制备成本较高、物料安全性低、难以生产放大等缺点，提供了一种新的工艺路线。为解决上述问题，本专利技术的合成方法是以结构为的乙醛酸酯为起始原料，依次进行Henry反应、消除、关环、还原反应，得到所述化合物；其中R为甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、薄荷基。具体包括以下反应步骤：步骤(1)、在廉碱的催化下，乙醛酸酯与硝基甲烷通过Henry反应得到α-羟基酯；步骤(2)、α-羟基酯与MsCl以及碱反应，消除得到(E)-3-硝基-丙烯酸酯亲双烯体；步骤(3)、在手性催化剂作用下关环，得到(2S,3S)-3-硝基-二环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸酯；步骤(4)、通过还原反应，得到产品(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯。具体合成路线如下：步骤(1)所述的碱廉价易得，可以是二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、喹啉、三氯化铝、氢氧化钠、氢氧化钾或醋酸钠等，优选为醋酸钠。步骤(2)所述的碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、LDA、氢氧化钠、叔丁醇钾、正丁基锂或叔丁基锂等，优选为叔丁基锂。步骤(3)所述的手性催化剂为金属与手性配体络合物，手性配体络合物为Cu/Box或者有机小分子不对称催化剂(如二苯基脯氨醇)；手性酸如酒石酸，优选酒石酸。步骤(4)所述的还原剂为铁粉、锌粉、硼氢化钠、DIBAL-H、雷尼镍/H2中的一种，优选为锌粉。采用本专利技术合成方法合成(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯，工艺采用新颖的工艺路线，得到新颖的中间体，总收率大于45％，具有工艺路线新颖、反应条件相对温和等特点。具体实施方式实施例1：本实施例的合成方法是以结构为乙醛酸甲酯为起始原料，依次进行Henry反应、消除、关环、还原反应，得到所述化合物；具体包括以下反应步骤：步骤(1)Henry反应(三乙胺法)单口瓶依次加入10g乙醛酸甲酯和20g硝基甲烷，室温滴加0.7g三乙胺。滴加完毕，升温反应过夜。减压浓缩除去硝基甲烷和三乙胺，得到2-羟基-3-硝基丙酸甲酯13.5g，收率80％。步骤(2)消除(氢氧化钠法)单口瓶中加10g2-羟基-3-硝基丙酸甲酯和50mL二氯甲烷，加入6.7g氢氧化钠，开启搅拌，降至0℃，滴加11.5gMsCl，滴加完成后室温反应12h。加50mL水淬灭反应，分离有机相，水相萃取2次，合并有机相，干燥、硅胶柱层析得到3-硝基丙烯酸甲酯5.7g，收率65％。步骤(3)关环(二苯基脯氨醇法)氮气保护下，单口瓶中加入10g3-硝基丙烯酸甲酯、6.7g环己二烯、100mL二氯甲烷和1.5g二苯基脯氨醇，室温反应5天，之后加入100mL饱和氯化铵溶液，分离有机相，有机相用饱和氯化铵溶液和饱和碳酸氢钠溶液各洗涤2次，浓缩，得(2S,3S)-3-硝基-二环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸甲酯12.9g，收率80％。步骤(4)还原(锌粉法)单口瓶中加入10g(2S,3S)-3-硝基-二环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸甲酯，100mL冰醋酸，置换氮气，加入10g锌粉，80℃反应过夜。过滤，缓慢加入1NNaOH溶液至pH＝12，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥、浓缩得(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯7.8g，收率90％。实施例2：本实施例的合成方法是以结构为乙醛酸乙酯为起始原料，依次进行Henry反应、消除、关环、还原反应，得到所述化合物；具体包括以下反应步骤：步骤(1)Henry反应(醋酸钠法)单口瓶中加入20g硝基甲烷和0.8g醋酸钠，0℃缓慢滴加10g乙醛酸乙酯。滴加完毕，升至室温反应12h。减压浓缩除去硝基甲烷，乙酸乙酯溶解产物，有机相用1N盐酸洗涤2次，减压浓缩得到2-羟基-3-硝基丙酸乙酯13.6g，收率85％。步骤(2)消除(叔丁基锂法)氮气保护，干燥三口瓶中加入10g2-羟基-3-硝基丙酸乙酯和100ml二氯甲烷。降温至-20℃，缓慢滴加11.5gMsCl。滴加完毕后，降温至-78℃，缓慢滴加15mL1M叔丁基锂的正戊烷溶液。低温反应2h，之后甲醇淬灭反应，洗涤，浓缩，硅胶柱层析得到3-硝基丙烯酸乙酯6.7g，收率75％。步骤(3)关环(酒石酸法)氮气保护下，单口瓶中加入10g3-硝基丙烯酸乙酯、6.7g环己二烯、100mL二氯甲烷和2.2g酒石酸，30℃反应3天，之后加入100mL饱和碳酸氢钠溶液，分离有机相，有机相用饱和氯化铵溶液和饱和碳酸氢钠溶液各洗涤2次，浓缩，得(2S,3S)-3-硝基-二环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸乙酯13.5g，收率87％。步骤(4)还原(雷尼镍法)单口瓶中加入10g(2S,3S)-3-硝基-二环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸乙酯，100mL甲醇和2g雷尼镍，置换氢气，氢气氛围(1大气压)下室温反应过夜。过滤，减压浓缩得(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯8.3g，收率95％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成(2S,3S)‑3‑氨基‑二环[2.2.2]辛烷‑2‑甲酸酯的方法，其特征在于所述的合成方法是以结构为

【技术特征摘要】
1.一种合成(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法，其特征在于所述的合成方法是以结构为的乙醛酸酯为起始原料，依次进行Henry反应、消除、关环、还原反应，得到所述化合物。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述R为甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、薄荷基。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的Henry反应是在碱的催化下，乙醛酸酯与硝基甲烷通过Henry反应得到α-羟基酯。4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述催化的碱为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、喹啉、三氯化铝、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠。5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的消除反应是α-羟基酯与MsCl以及碱反应，消除得到(E)-3...

【专利技术属性】
技术研发人员：周章涛，叶伟平，费安杰，高明，陈科，
申请(专利权)人：深圳市华先医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44