一种盐酸洛美利嗪的合成方法技术

本发明专利技术属于药物制备技术领域，涉及一种盐酸洛美利嗪的合成方法。所述合成方法具体步骤为：1)2,3,4‑三甲氧基苯氯苄和1‑Boc‑哌嗪在碱性条件下，加热至40℃反应4h，然后加入盐酸得到1‑(2,3,4‑三甲氧基苄基)哌嗪；2)1‑(2,3,4‑三甲氧基苄基)哌嗪和4,4'‑二氟二苯甲基氯在三乙胺的条件下得到1‑(二(4‑氟苯基)甲基)‑4‑(2,3,4‑三甲氧基苄基)哌嗪；3)1‑(二(4‑氟苯基)甲基)‑4‑(2,3,4‑三甲氧基苄基)哌嗪在盐酸的条件下用乙醇和甲基叔丁基醚重结晶得到盐酸洛美利嗪。与现有技术相比，本发明专利技术所述的盐酸洛美利嗪的合成方法原料便宜，来源广泛，条件温和，且收率较高，化学纯度较高，处理简单，不需要精制。

A synthetic method of Lomerizine Hydrochloride

The invention belongs to the technical field of drug preparation, and relates to a synthesis method of Lomerizine hydrochloride. The synthetic method is as follows: 1) 2,3,4 trimethoxybenzochlorobenzyl chloride and 1 Boc piperazine and 1 Boc piperazine react under alkaline conditions, heated to 40 Temperature for 4 hours at 40 C for 4 hours, then added hydrochlorichloric acid to obtain 1 (2,3,4 trimethoxybenzyl) piperazine piperazine and 2) 1 (2,3,4 trimethoxybenzyl) piperperperazine and 4, piperazine and 4'diflufluorodibenzomethylchlorochlorochlorochlorochlorine under triethyl820.4(2,3,4 3) Lomerizine hydrochloride was synthesized by recrystallization of 1-(di-(4-(fluorophenyl) methyl)-4-(2,3,4-(trimethoxybenzyl) piperazine with ethanol and methyl tert-butyl ether in hydrochloric acid. Compared with the prior art, the synthesis method of Lomerizine Hydrochloride has the advantages of cheap raw materials, wide sources, mild conditions, high yield, high chemical purity, simple treatment and no refining.

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸洛美利嗪的合成方法
本专利技术属于药物制备
，具体来说，涉及到一种盐酸洛美利嗪的合成方法。
技术介绍
盐酸洛美利嗪分子式为C27H32F2N2O3Cl2，白色或类白色结晶性粉末；无臭，具引湿性。本品在二甲基甲酰胺中易溶，在乙醇中溶解，在乙腈中略溶，在水或0.1mol/L盐酸溶液中极微解溶。盐酸洛美利嗪于1999年首先在日本上市,与盐酸氟桂利嗪(flunarizinedihydrochloride,西比灵)相比,具有高选择性扩张脑血管,并减小锥体外系副作用的特点。盐酸洛美利嗪是一种钙拮抗型偏头痛治疗药，属于第三代取代哌嗪类脑血管扩张药。主要通过钙通道阻滞而发挥作用，本品能显著扩张脑血管,从而缓解由脑血管收缩而引起的偏头痛。盐酸洛美利嗪，其结构如下：文献Synthesis，(12)，1989-1991：2010采用2,3,4-三甲氧基溴苄与1-[双-(4-氟苯基)甲基]哌嗪进行反应，再经过硅胶柱分离。由于要用到硅胶柱分离除杂，不适合工业化生产。文献中国药物化学杂志，第13卷，第5期，297～298：以4-双苯基甲醇为起始原料,最后与2,3,4-三甲氧基苯甲醛经过Leuckart-Wallach反应得到。该路线较长，且收率比较低。文献中国医药工业杂志，2015,46(2)，117～119：双(4-氟苯基)甲基酮经还原、氯代、取代等反应得到盐酸洛美利嗪，该路线后处理繁琐，且会产生大量酸性的废水废气，污染环境。此外，其中一步反应需要较高的温度，条件不温和。文献Radioisotopes，37(5)，265-8，1988：将2,3,4-三甲氧基苯甲醛和4,4-二氟苯甲基哌嗪加热到150℃熔融，再滴加甲酸反应，成盐收率在50％左右，该工艺需加热温度较高，反应条件不温和，且收率较低。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种原料易得，反应条件温和，成本比较低，化学纯度较高、收率较高的盐酸洛美利嗪的合成方法。本专利技术所述的一种盐酸洛美利嗪的合成方法，所述合成方法具体步骤为：1)2,3,4-三甲氧基苯氯苄和1-Boc-哌嗪在碱性条件下，加热至40℃反应4h，然后加入盐酸得到1-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪；2)1-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪和4,4'-二氟二苯甲基氯在三乙胺的条件下得到1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪；3)1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪在盐酸的条件下用乙醇和甲基叔丁基醚重结晶得到盐酸洛美利嗪。本专利技术所述的一种盐酸洛美利嗪的合成方法，所述步骤1)为：将2,3,4-三甲氧基苯氯苄0.1mol用200mL甲醇溶解，然后加入1-Boc-哌嗪0.12mol和2mol/L的氢氧化钠溶液25ml，在35℃～45℃条件下搅拌4h，然后滴加加入1mol/L的盐酸溶液100ml，控温35℃～45℃搅拌2h，然后减压浓缩掉甲醇，再加入100ml纯化水，用1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至7～8，析出固体，将固体抽滤，滤饼用纯化水50ml淋洗2次，然后将滤饼于50℃的鼓风干燥箱中干燥8～10h，得到目标产物1-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪。本专利技术所述的一种盐酸洛美利嗪的合成方法，所述步骤2)为：将1-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪0.09mol用200mL甲醇溶解，然后加入4,4'-二氟二苯甲基氯0.09mol和三乙胺0.18mol，在65℃～75℃条件下搅拌10h，然后降温至40℃～50℃，控温40～50℃减压浓缩至无馏分，得到1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪粗品。本专利技术所述的一种盐酸洛美利嗪的合成方法，所述步骤3)为：将1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪粗品0.09mol用300mL乙醇溶解，然后加入盐酸40g，在40℃～50℃条件下搅拌2h，然后控温40℃～50℃减压浓缩至无馏分，再加入100ml甲基叔丁基醚，控温0～15℃搅拌析晶4小时，然后抽滤，滤饼用l0～15℃的甲基叔丁基醚10ml淋洗一次，然后将滤饼置于真空干燥箱中，在35～45℃、真空度≥0.06MPa的条件下干燥8～10h，得到目标产物盐酸洛美利嗪。与现有技术相比，本专利技术所述的盐酸洛美利嗪的合成方法原料便宜，来源广泛，条件温和，且收率较高，化学纯度较高，处理简单，不需要精制。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术所述的盐酸洛美利嗪的合成方法做进一步说明，但是本专利技术的保护范围并不限于此。实施例1盐酸洛美利嗪的合成路线1-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪的制备将2,3,4-三甲氧基苯氯苄(21.7g，0.1mol)用200mL甲醇溶解，然后加入1-Boc-哌嗪(22.4g，0.12mol)和2mol/L的氢氧化钠溶液25ml，在35℃～45℃条件下搅拌4h，然后滴加加入1mol/L的盐酸溶液100ml，控温35℃～45℃搅拌2h，然后减压浓缩掉甲醇，再加入100ml纯化水，用1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至7～8，析出固体，将固体抽滤，滤饼用纯化水50ml淋洗2次，然后将滤饼于50℃的鼓风干燥箱中干燥8～10h，得到目标产物1-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪24.5g，收率为92.1％。1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪的制备将1-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪(24.0g，0.09mol)用200mL甲醇溶解，然后加入4,4'-二氟二苯甲基氯(21.5g，0.09mol)和三乙胺(18.2g，0.18mol)，在65℃～75℃条件下搅拌10h，然后降温至40℃～50℃，控温40～50℃减压浓缩至无馏分，得到1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪粗品。盐酸洛美利嗪的制备将1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪粗品(理论量为42.2g，0.09mol)用300mL乙醇溶解，然后加入盐酸40g，在45℃条件下搅拌2h，然后控温45℃减压浓缩至无馏分，再加入100ml甲基叔丁基醚，控温10℃搅拌析晶4小时，然后抽滤，滤饼用l3℃的甲基叔丁基醚10ml淋洗一次，然后将滤饼置于真空干燥箱中，在40℃、真空度-(≥0.06MPa)的条件下干燥9h，得到目标产物盐酸洛美利嗪34.9g，两步收率为71.6％。实施例2前述步骤与实施例1相同，成盐时将1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪粗品(理论量为42.2g，0.09mol)用300mL乙醇溶解，然后加入盐酸40g，在45℃条件下搅拌2h，然后控温45℃减压浓缩至无馏分，再加入100ml甲基叔丁基醚以及柴胡炔醇C2.5g，控温10℃搅拌析晶4小时，然后抽滤，滤饼用l3℃的甲基叔丁基醚10ml淋洗一次，然后将滤饼置于真空干燥箱中，在40℃、真空度-(≥0.06MPa)的条件下干燥9h，得到目标产物盐酸洛美利嗪36.7g，两步收率为75.3％。实施例3前述步骤与实施例1相同，成盐时将1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪粗品(理论量为42.2g，0.09mol)用300mL乙醇溶解，然后加入盐酸40g，在45本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸洛美利嗪的合成方法，其特征在于，所述合成方法具体步骤为：1)2,3,4‑三甲氧基苯氯苄和1‑Boc‑哌嗪在碱性条件下，加热至40℃反应4h，然后加入盐酸得到1‑(2,3,4‑三甲氧基苄基)哌嗪；2)1‑(2,3,4‑三甲氧基苄基)哌嗪和4,4'‑二氟二苯甲基氯在三乙胺的条件下得到1‑(二(4‑氟苯基)甲基)‑4‑(2,3,4‑三甲氧基苄基)哌嗪；3)1‑(二(4‑氟苯基)甲基)‑4‑(2,3,4‑三甲氧基苄基)哌嗪在盐酸的条件下用乙醇和甲基叔丁基醚重结晶得到盐酸洛美利嗪。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸洛美利嗪的合成方法，其特征在于，所述合成方法具体步骤为：1)2,3,4-三甲氧基苯氯苄和1-Boc-哌嗪在碱性条件下，加热至40℃反应4h，然后加入盐酸得到1-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪；2)1-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪和4,4'-二氟二苯甲基氯在三乙胺的条件下得到1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪；3)1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪在盐酸的条件下用乙醇和甲基叔丁基醚重结晶得到盐酸洛美利嗪。2.根据权利要求1所述盐酸洛美利嗪的合成方法，其特征在于，所述步骤1)为：将2,3,4-三甲氧基苯氯苄0.1mol用200mL甲醇溶解，然后加入1-Boc-哌嗪0.12mol和2mol/L的氢氧化钠溶液25ml，在35℃～45℃条件下搅拌4h，然后滴加加入1mol/L的盐酸溶液100ml，控温35℃～45℃搅拌2h，然后减压浓缩掉甲醇，再加入100ml纯化水，用1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至7～8，析出固体，将固体抽滤，滤饼用纯化水50ml淋洗2次，然后将滤饼于50℃的鼓风...

【专利技术属性】
技术研发人员：张乐波，孙守飞，张百坤，李中井，姜瑞玲，
申请(专利权)人：辰欣药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37