1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的合成制造技术

本发明专利技术涉及一种用于在强碱存在下合成1‑[2‑(2,4‑二甲基‑苯基硫烷基)‑苯基]哌嗪的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的合成
本专利技术涉及一种用于在强碱存在下合成1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的方法。
技术介绍
脂肪胺的N-芳基化是重要的化学转化，因为已发现所得苯胺衍生物作为药物、用于有机电子学的材料和用于工业和研究应用的染料的广泛应用。吡嗪和吗啉衍生物是特别令人感兴趣的，因为这些存在于一系列热销药物中。已针对缩甲醛卤化物开发一系列过渡金属催化的反应以用于芳基卤化物上的氮取代。最著名的是分别采用铜和钯催化的Ullmann和Buchwald-Hartwig偶联。尽管有这些结果，但是采用过渡金属作为催化剂在工业应用中具有若干缺点，尤其是由于高成本、氧敏感性、挑战性的纯化以及存在于最终产品中的有毒金属污染物。为了克服这些缺点，已应用在高度活化的卤化物取代的苯衍生物上的无催化剂SNAr反应。然而，此方法的范围迄今为止受到限制，因为已认为强吸电子基团诸如硝基或氰基取代基对于反应性为必需的。因此，有机化学中的领先教材描述了：a)“Withoutelectron-attractinggroupspresent,nucleophilicaromaticsubstitutionoccursonlyunderextremereactionconditions[在不存在吸电子基团的情况下，仅在极端反应条件下发生亲核芳族取代]”F.A.Carey,R.J.Sundberg，AdvancedOrganicChemistry[高等有机化学]:PartA[部分A]:StructureandMechanisms[结构和机制]；”第4版.SpringerScienceandBusinessMedia[施普林格科学+商业媒体],纽约,2000.b)“简而言之：潜在离去基团邻位或对位的任何阴离子稳定(吸电子)基团可以用于进行可能的亲核芳族取代。”J.Clayden,N.Greeves,S.Warren,P.Wothers，OrganicChemistry[有机化学]；OxfordUniversityPress[牛津大学出版社],纽约,2001。WO2014/191548披露了一种用于通过在Cs2CO3存在下进行芳基化生产1-(2-((2,4-二甲基-苯基)磺酰基)苯基)哌嗪的方法。然而该方法需要在高温下培养超过14天。
技术实现思路
本专利技术提供了用于制备1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的方法，所述方法包括以下步骤a.提供哌嗪；b.提供选自下组的亲电体，该组由1,2-二-氟苯、2-氯-氟苯、1,2-二-氯苯、2-(2,4-二-甲基-苯硫酚-基)-氯苯以及2-(2,4-二-甲基-苯硫酚-基)-氟苯组成；c.提供具有在DMSO中超过32的pKa和/或在THF中超过26的pKa的碱；d.提供仅含有具有在DMSO中超过32的pKa的质子的有机溶剂，e.在所述有机溶剂中在该碱存在下并且在过渡金属催化剂不存在下使所述哌嗪与所述亲电体反应，从而获得i.1-[2-氟-苯基]哌嗪或1-[2-氯-苯基]哌嗪；或ii.1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]哌嗪，f.如果在步骤e.中获得1-[2-氟-苯基]哌嗪或1-[2-氯-苯基]哌嗪，则使所述1-[2-氟-苯基]哌嗪或1-[2-氯-苯基]哌嗪与1-硫烷基-2,4-二甲基-苯反应，从而获得1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]哌嗪g.任选地纯化1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]哌嗪。附图说明图1：含有N-芳基化仲胺的药物的实例。具体实施方式定义术语“烷烃”是指具有通式CnH2n+2的饱和直链或支链烃。如本文所用的术语“烯基”是指通过去除一个-H而衍生自烯烃的取代基。烯烃可以是包含至少一个双键的任何无环烃。经常地，烯基具有通式-CnH2n-1。术语“烷基”是指通过去除一个-H而衍生自烷烃的取代基。如本文所用的术语“炔基”是指通过去除一个-H而衍生自炔烃的取代基。炔烃可以是包含至少一个三键的任何无环烃。经常地，炔基具有通式-CnH2n-3。如本文所用的术语“氨基”是指具有通式的取代基。波形线指示取代基的连接点。氨基因此可以是例如-NH2或-NH-。如本文所用的术语“芳烃”是指芳族单环或多环烃。术语“芳族”是指特征为以下各项的化学取代基：·含有离域共轭π体系，最常见地是交替的单键和双键的排列·具有共平面结构，其中所用贡献原子都处于同一平面中·贡献原子被排列在一个或多个环中·它含有均匀的但不是4的倍数的π离域电子数。如本文所用的术语“芳族碳原子”是指构成芳族部分的碳原子。因此，“非芳族碳原子”是并非芳族部分的组成部分的碳原子。因此，非芳族碳原子可以任选地通过共价键连接至芳族部分。举例而言，苯基基团的所有碳原子被认为是“芳族碳原子”，然而，共价连接至苯基的烷基基团的碳原子被认为是“非芳族碳原子”。如本文所用的术语“芳基”是指通过从环中的C去除一个-H而衍生自芳烃的取代基。有待与本专利技术一起使用的有用芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基以及芘基。如本文所用的术语卤素是指选自下组的取代基，该组由-F、-Cl、-Br和-I组成。如本文所用的术语“杂芳基”是指通过从杂芳烃的环结构中的原子去除一个-H而衍生自所述杂芳烃的取代基。杂芳烃是在环结构中包含一个或多个杂原子的单环或多环芳族化合物。所述杂原子优选地选自下组，该组由S、N和O组成。有待与本专利技术一起使用的有用杂芳基的非限制性实例包括唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基以及噻吩基。术语“非芳族杂环”是指不是芳族并在环结构中包含一个或多个杂原子的单环或多环化合物。所述杂原子优选地选自下组，该组由S、N和O组成。非芳族杂环的实例包括但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉以及硫代吗啉。如本文所用的术语“膦基”是指具有通式的取代基。波形线指示取代基的连接点。因此，膦基可以是-PH3。如本文所用的术语pKa是指酸在给定溶剂中的解离常数Ka的负对数：pKa＝-Log10Ka。Ka，也称为酸度常数，被定义为：对于反应：其中S是溶剂并且HA是解离成A-(称为酸的共轭碱)和与溶剂分子组合的氢离子的酸。当溶剂分子的浓度可以被认为是恒定的时，Ka是：如本文关于化合物使用的术语“取代的”是指一个或多个氢基团被另一个部分取代。因此，如本文关于化合物使用的“被X取代的”是指一个或多个氢基团被X取代。类似地，“取代的X”是指X，其中一个氢基团已被另一个部分取代。举例而言，“取代的烷基”是指烷基-R，其中R是除-H之外的任何部分。如本文关于化合物使用的术语“取代基”是指替代氢原子取代的原子或原子基团。如本文所用的术语“强吸电子取代基”是指具有超过0.5的哈曼特(Hammet)间位取代基常数的取代基，如Hanhsch1991所述，和/或与连接原子的氧具有双键的取代基。如本文所用的术语“硫代烷基”是指具有通式-S-烷基的取代基。如本文所用的术语“硫代芳基”是指具有通式-S-芳基的取代基。术语“过渡金属催化剂”是指能够催化化学反应的化合物，其中所述化合物包含过渡元素或过渡元素的离子。过渡元素是其原子具有不完全d亚层或者可以产生具有不完全d亚层的阳离子的元素。用于制备芳基化胺的方法本专利技术提供了用于制备1-[2-(2,4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备1‑[2‑(2,4‑二甲基‑苯基硫烷基)‑苯基]哌嗪的方法，所述方法包括以下步骤a.提供哌嗪；b.提供选自下组的亲电体，该组由1,2‑二‑氟苯、2‑氯‑氟苯、1,2‑二‑氯苯、2‑(2,4‑二‑甲基‑苯硫酚‑基)‑氯苯以及2‑(2,4‑二‑甲基‑苯硫酚‑基)‑氟苯组成；c.提供具有在DMSO中超过29的pKa和/或在THF中超过25的pKa的碱；d.提供仅含有具有在DMSO中超过32的pKa的质子的有机溶剂，e.在所述有机溶剂中在该碱存在下并且在过渡金属催化剂不存在下使所述哌嗪与所述亲电体反应，从而获得i.1‑[2‑氟‑苯基]哌嗪或1‑[2‑氯‑苯基]哌嗪；或ii.1‑[2‑(2,4‑二甲基‑苯基硫烷基)‑苯基]哌嗪，f.如果在步骤e.中获得1‑[2‑氟‑苯基]哌嗪或1‑[2‑氯‑苯基]哌嗪，则使所述1‑[2‑氟‑苯基]哌嗪或1‑[2‑氯‑苯基]哌嗪与1‑硫烷基‑2,4‑二甲基‑苯反应，从而获得1‑[2‑(2,4‑二甲基‑苯基硫烷基)‑苯基]哌嗪g.任选地纯化1‑[2‑(2,4‑二甲基‑苯基硫烷基)‑苯基]哌嗪其中步骤a.、b.、c.和d.可以按任何顺序进行。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.08 DK PA2016700661.一种用于制备1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的方法，所述方法包括以下步骤a.提供哌嗪；b.提供选自下组的亲电体，该组由1,2-二-氟苯、2-氯-氟苯、1,2-二-氯苯、2-(2,4-二-甲基-苯硫酚-基)-氯苯以及2-(2,4-二-甲基-苯硫酚-基)-氟苯组成；c.提供具有在DMSO中超过29的pKa和/或在THF中超过25的pKa的碱；d.提供仅含有具有在DMSO中超过32的pKa的质子的有机溶剂，e.在所述有机溶剂中在该碱存在下并且在过渡金属催化剂不存在下使所述哌嗪与所述亲电体反应，从而获得i.1-[2-氟-苯基]哌嗪或1-[2-氯-苯基]哌嗪；或ii.1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]哌嗪，f.如果在步骤e.中获得1-[2-氟-苯基]哌嗪或1-[2-氯-苯基]哌嗪，则使所述1-[2-氟-苯基]哌嗪或1-[2-氯-苯基]哌嗪与1-硫烷基-2,4-二甲基-苯反应，从而获得1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]哌嗪g.任选地纯化1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]哌嗪其中步骤a.、b.、c.和d.可以按任何顺序进行。2.根据权利要求1所述的方法，其中2-(2,4-二-甲基-苯硫酚-基)-氯苯或2-(2,4-二-甲基-苯硫酚-基)-氟苯通过使以下项反应来获得i.1,2-二-氟苯、2-氯-氟苯或1,2-二-氯苯与ii.2,4-二甲基-苯基硫烷基。3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤e.包括以下子步骤：i)使所述亲核体与所述碱反应，并且ii)使步骤i)的该产物与所述亲电体反应，并且其中子步骤i)和ii)以指定顺序进行。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中该...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·迪尼斯，莫藤·梅尔达尔，C·B·雅各布森，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK