氘代右美沙芬的合成方法技术

本申请描述了制备式(I)的氘代右美沙芬的方法，通过这些方法制成的氘代右美沙芬及其药学上可接受的盐

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氘代右美沙芬的合成方法优先权本申请要求2016年7月4日提交的国际专利申请号PCT/CN2016/088414的权益，其通过引用并入本文。
本公开提供了制备氘代右美沙芬化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的方法。本公开还涉及氘代右美沙芬化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。本公开还提供了包含本公开化合物的组合物和这些组合物在治疗通过施用右美沙芬能得到有益治疗的疾病和病症的方法中的用途。
技术介绍
右美沙芬是目前使用最广泛的镇咳药之一。还称为化学名(+)-3-甲氧基-17-甲基-(9α,13α,14α)-吗啡喃，包含右美沙芬氢溴酸盐和硫酸奎尼丁的产品形式的右美沙芬以商品名NuedextaTM于2010年10月经美国食品和药物管理局批准用于治疗处理假性延髓情绪(pseudobulbaraffect)。参见www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/docs/obdetail.cfm？Appl_No＝021879&TABLE1＝OB_Rx右美沙芬(DM)是可待因类似物左啡诺(levorphanol)的非阿片类d-异构体，作为非处方(OTC)镇咳剂已被广泛使用约50年。DM具有复杂的药理学，对许多不同的受体具有结合亲和力，主要活性集中在中枢神经系统(CNS)。DM因其作为一种弱的非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂(Ki＝1500nM)(Tortellaetal.TrendsPharmacolSci.1989；10(12):501–7；ChouYCetal.,BrainRes.1999；821(2):516–9；NetzerRetal.,EurJPharmacol.1993；238(2-3):209–16；JaffeDBetal.,NeurosciLett.1989；105(1-2):227–32)的活性而众所周知，具有抗谷氨酸兴奋活性的相关潜力。DM也是有效的sigma-1激动剂(ZhouGZetal.,EurJPharmacol.1991；206(4):261–9；MauriceTetal.,BrainResBrainResRev.2001；37(1-3):116–32；CobosEJetal.,CurrNeuropharmacol.2008；6(4):344–66)(Ki＝200nM)，并且与5-羟色胺转运蛋白以高亲和力结合(SERT；Ki＝40nM)。尽管DM对去甲肾上腺素转运蛋白仅具有中等亲和力(Ki＝13μM)，但它有效抑制去甲肾上腺素的摄取(Ki＝240nM)(CoddEEetal.,JPharmacolExpTher.1995；274(3):1263–70)。DM是α3β4烟碱乙酰胆碱受体的拮抗剂，据报道的IC50(导致50％抑制的浓度)值为0.7μM(Damajetal.,JPharmacolExpTher.2005；312(2):780–5)。作为这些相互作用中的一种或更多种的结果，DM减少钾刺激的谷氨酸释放(AnnelsSJetal.,Brainres.1991；564(2):341–3)，并调节单胺(血清素、去甲肾上腺素和多巴胺)神经传递(CoddEEetal.,JPharmacolExpTher.1995；274(3):1263–70；MauriceTetal.,PharmacolTher.2009；124(2):195–206；MauriceTetal.,ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry.1997；21(1):69–102)。DM对α3β4烟碱乙酰胆碱受体的拮抗作用(DamajMIetal.,JPharmacolExpTher.2005；312(2):780–5)可能对某些CNS运动障碍和成瘾有影响。当单独施用时，DM在肝脏中主要快速代谢为右啡烷(dextrorphan，DX)，导致极低的生物利用度，从而限制CNS暴露。虽然DX与一些与DM相同的受体相互作用，但对关键受体具有不同的亲和力，它经历了快速的葡萄糖醛酸结合，这在很大程度上阻止了它穿越血脑屏障，从而减少了处方剂量的CNS效果(ChurchJetal.,EurJPharmacol.1985；111(2):185–90；FranklinPHetal.,MolPharmacol.1992；41(1):134–46)。右美沙芬经批准用于非处方止咳产品。目前正在进行治疗痉挛症患者的I期临床试验，以及治疗Rett综合征(RTT)的II期临床研究(www.clinicaltrials.gov)。右美沙芬也在用于治疗孤独症谱系障碍的II/III期临床试验和用于治疗糖尿病性黄斑水肿的I/II期临床研究中进行评估(www.clinicaltrials.gov)。正在在用于治疗海湾战争疾病的II期临床试验中研究右美沙芬与纳曲酮的联合作用，以及在II期临床研究中研究右美沙芬与其他药物(如苯海拉明(diphenhydramine)、泮托拉唑(pantoprazole)、法莫替丁(famotidine))用于治疗急性脑血管意外和脑水肿(www.clinicaltrials.gov)。此外，氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁的组合目前正在用于治疗患有自闭症的成人的II期临床试验，以及用于治疗患有如痴呆、中风和创伤性脑损伤等流行病症的假性延髓情绪患者的IV期临床研究中(www.clinicaltrials.gov)。这种组合也用于治疗肌萎缩侧索硬化症患者，抗治疗性的严重抑郁症以及预防和改善间歇性偏头痛疾病进展的II期临床试验，以及目前正在进行用于治疗阿尔茨海默病患者中假性球菌病的IV期临床试验，(www.clinicaltrials.gov)。右美沙芬在肝脏中代谢。降解开始于O-和N-去甲基化以形成初级代谢物右啡烷和3-甲氧基-吗啡喃，两者分别进一步N-和O-去甲基化为3-羟基吗啡喃(参见下文中右美沙芬的生物转化途径)。细胞色素P450酶2D6(CPY2D6)负责右美沙芬和3-甲氧基吗啡喃的O-去甲基化反应。右美沙芬和右啡烷的N-去甲基化由相关CPY3A家族中的酶催化。可以在摄入数小时内在人血浆和尿液中检测右啡烷和3-羟基吗啡喃的缀合物。选择性掺入氘代替氢(氘化)具有保持生理活性化合物的生物化学效力和选择性的独特效果，而同时在选择的情况下，能够对其整体治疗特性产生实质性益处(例如，积极影响其代谢率、安全性、功效、治疗剂的耐受性)。参见Harbeson&Tung,MedchemNewsNo.2,May2014；Tung,InnovationsinPharmaceuticalTechnologyIssue32,2010。等人(etal.,ARKIVOC,2008:182-193)报道了同位素富集介于97-98％的氘代右美沙芬衍生物的合成，用于药代动力学研究。右美沙芬的CD3O衍生物(即d3-DM)也是已知的，但其合成未发表(etal.,ARKIVOC,2008:182-193,Eicholdetal.,J.ChromatogrBBiomedSciAppl,1997；698:147-154)。下文显示了合成氘代右美沙芬的方法(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.合成式(I)的氘代右美沙芬或其药学上可接受的盐的方法

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.04 CN PCT/CN2016/0884141.合成式(I)的氘代右美沙芬或其药学上可接受的盐的方法所述方法包括：(i)通过进行N-去甲基化以及随后在碱和碘甲烷-D3存在下，在-90℃至90℃包括端值的温度范围内进行N-甲基化将式(II)的右美沙芬化合物氘代化为式(III)化合物和(ii)通过进行O-去甲基化以及随后在碱和碘甲烷-D3存在下，在-10℃至10℃包括端值的温度范围内进行O-甲基化将式(III)化合物氘代化为式(I)化合物。2.权利要求1的方法，其中步骤(i)中使用的碱选自碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂和叔有机胺。3.权利要求1的方法，还包括通过使用包含氢溴酸的溶液进行结晶，将式(I)化合物转化为式(IV)的氢溴酸盐一水合物盐4.纯度大于99％的高纯度d6-右美沙芬(d6-DM)，其通过包括以下步骤的方法制备：(i)通过进行N-去甲基化以及随后在碱和碘甲烷-D3存在下，在-90℃至90℃包括端值的温度范围内进行N-甲基化将式(II)的右美沙芬化合物氘代化为式(III)化合物和(ii)通过进行O-去甲基化以及随后在碱和碘甲烷-D3存在下，在-10℃至10℃包括端值的温度范围内进行O-甲基化将式(III)化合物氘代化为式(I)化合物5.合成式(I)的氘代右美沙芬的方法所述方法包括：(i)将式(II)的右美沙芬化合物的叔胺进行N-去甲基化得到式(V)的N-去甲基化的化合物(ii)通过在碱和碘甲烷-D3存在下，在-90℃至90℃包括端值的温度范围内进行N-甲基化将式(V)的N-去甲基化的化合物氘代化为式(III)化合物(iii)将式(III)的甲氧基进行O-去甲基化为式(VI)化合物和(iv)通过在碱和碘甲烷-D3存在下，在-10℃至10℃包括端值的温度范围内进行O-甲基化将式(VI)的O-去甲基化的化合物氘代化为式(I)化合物。6.权利要求5的方法，其中步骤(i)的N-去甲基化在氯甲酸1-氯乙酯存在下进行。7.权利要求5的方法，其中步骤(iii)的O-去甲基化在氢溴酸存在下进行。8.权利要求5的方法，其中步骤(ii)中使用的碱选自碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂和叔有机胺。9.权利要求5的方法，还包括通过使用包含氢溴酸的溶液进行结晶，将式(I)化合物转化为式(IV)的氢溴酸盐一水合物盐10.纯度大于99％的高纯度d6-右美沙芬(d6-DM)，其通过包括以下步骤的方法制备：(i)将式(II)的右美沙芬化合物的叔胺进行N-去甲基化得到式(V)的N-去甲基化的化合物(ii)在碱和碘甲烷-D3存在下，在-90℃至90℃包括端值的温度范围内，通过N-甲基化将式(V)的N-去甲基化的化合物氘代化为式(III)化合物(iii)将式(III)的甲氧基进行O-去甲基化为式(VI)化合物和(iv)通过在碱和碘甲烷-D3存在下，在-10℃至10℃包括端值的温度范围内进行O-甲基化将式(VI)的O-去甲基化的化合物氘代化为式(I)化合物。11.合成式(I)的氘代右美沙芬的方法所述方法包括：(i)通过进行O-去甲基化以及随后在碱和碘甲烷-D3存在下，在-10℃至10℃包括端值的温度范...

【专利技术属性】
技术研发人员：马特·约翰逊，赵存翔，孟卫华，鲁治军，李岩，
申请(专利权)人：雅芳制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US