一种ASK1抑制剂的合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种ASK1抑制剂的合成工艺，涉及药物合成技术领域。其技术要点是：本发明专利技术通过改进合成步骤和参数，步骤1和2合成化合物3的成本大幅降低；本发明专利技术的步骤六的反应更加彻底，收率由56%提高到86%；本发明专利技术的步骤七中的肼酯交换反应条件更温和，反应转化率高；本发明专利技术的步骤八不需要柱层析，容易纯化得到高纯产品，工艺简单，稳定性好。

【技术实现步骤摘要】
一种ASK1抑制剂的合成工艺
本专利技术涉及药物合成
，更具体地说，它涉及一种ASK1抑制剂的合成工艺。
技术介绍
Selonsertib(GS-4997)是由Gilead研发的一种高选择性MEKK-5proteinkinase(或Apoptosissignal-regulatingkinase1，ASK1)强抑制剂，用于治疗非酒精性脂肪肝炎(Non-alcoholicsteatohepatitis，NASH)和酒精性肝炎。AASLD2016年会公布的数据显示，NASH患者接受Selonsertib治疗24周后，在肝脏疾病严重程度多个评价指标方面均表现出明显改善(无安慰剂对照)。非酒精性脂肪性肝炎(NASH，nonalcoholicsteatohepatitis)是非酒精性脂肪肝(NAFLD,nonalcoholicfattyliver)的一种极端发展形式，定义为伴随有炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象的出现，主要表现是无酗酒人群肝脏脂肪蓄积，进而导致炎症和纤维化，部分患者会最后进展成肝硬化和肝癌。在美国，NAFLD的发病率约占总人口的10-46％，其中约10-30％的患者会发展成为NASH。NASH目前是美国肝移植第二大病因，预计在2020年将会成为美国肝移植的第一大病因。在可见的未来，NASH将成为全球公共卫生的一个重大的挑战。NASH发病机理复杂，现在仍有很多知识空白，而且目前还没有FDA批准用于治疗NASH的药物。巨大的市场需求使NASH新药研发成为全球制药公司追逐的热点。据NASH病理生理学研究，治疗靶点主要集中于脂谢，炎症，氧化应激，免疫调节，纤维化和细胞凋亡相关通路。目前，Gilead已启动三期临床研究NASH，几乎没有同类竞争，潜在市场价值预估在350亿美金左右，预计最快在2019年第一季度FDA能批准上市。公开号为CN107108519A的中国专利技术专利中公开了制备ASK1抑制剂的方法，其路线一的反应式如下：GS-4997合成路線1：公开号为WO2016106384A1的专利技术专利中的路线二的反应式如下：上述专利合成2-(5’-溴-4’-氟-2’-甲基苯基)氨基-1-环丙基酮时采用了科塞试剂，导致合成成本较高；且公开号为US8742126B2的同族专利的最后一步收率仅为56％，收率有待提高。
技术实现思路
针对现有技术存在的不足，本专利技术的目的在于提供一种ASK1抑制剂的合成工艺，其具有成本低、收率高的优点。为实现上述目的，本专利技术提供了如下技术方案：一种ASK1抑制剂的合成工艺，包括以下步骤：步骤一，将环丙甲基酮溶解于甲醇中，滴加液溴，反应完毕后经后处理，得到化合物2；步骤二，向反应瓶中加入5-溴-4-氟-2-甲基苯胺、化合物2、有机溶剂、碱试剂，加热至回流，过夜，反应完毕经后处理得到化合物3；步骤三，将甲酸加入反应瓶中，恒温在0℃，加入乙酸酐，冰浴保持反应体系温度，滴加化合物3的二氯甲烷溶液,反应完毕经后处理得到化合物4；步骤四，将化合物4、乙酸、乙酸铵加入反应瓶中，升温至110℃，反应过夜，反应完毕经后处理得到化合物5；步骤五，将化合物5溶解于四氢呋喃中，控制温度在-10℃～0℃，在氮气保护下，加入异丙基氯化镁，在冰浴温度条件下，通入二氧化碳气体，反应完毕经后处理得到化合物6；步骤六，将6-氨基吡啶甲酸甲酯和化合物6溶于碱性有机溶剂中，控制温度在-10℃以下，滴加三氯氧磷，搅拌，反应完毕经后处理得到化合物7；步骤七，将化合物7和水合肼溶解于溶剂中，加热至回流，搅拌，反应完毕经后处理得到化合物8；步骤八，在反应瓶中加入化合物8、乙酸、N,N-二甲基甲酰胺二丙基缩醛、异丙胺、反应溶剂，加热，搅拌，反应完毕经后处理得到ASK1抑制剂；其反应式如下：进一步优选为，所述步骤一中滴加液溴后，反应温度控制在-5～0℃。进一步优选为，所述步骤二中的碱试剂选自二异丙基胺乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾中的一种或几种的混合物。进一步优选为，所述步骤二中的有机溶剂选自甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。进一步优选为，所述步骤六中的6-氨基吡啶甲酸甲酯和三氯氧磷的当量比为1：(1.0-5.0)。进一步优选为，所述步骤六中的碱性有机溶剂选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉中的一种或几种的混合物。进一步优选为，所述步骤七中的溶剂选自乙醇、异丙醇、正丁醇、水、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。进一步优选为，所述步骤七中加热至80～100℃。进一步优选为，所述步骤八中的反应溶剂选自甲苯、乙腈、正丁醇、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。进一步优选为，所述步骤八中的搅拌时间为2～20h。反应式中：化合物1为环丙甲基酮；化合物2为2-溴代环丙乙酮；化合物3为2-(5’-溴-4’-氟-2’-甲基苯基)氨基-1-环丙基酮；化合物4为N-(5’-溴-4’-氟-2’-甲基苯基)-N-(2-环丙基-2-氧乙基)甲酰胺；化合物5为1-(5’-溴-4’-氟-2’-甲基苯基)-4-环丙基-1H-咪唑；化合物6为5-(4’-环丙基-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酸；化合物7为6-(5’-(4’-环丙基-1H-咪唑-1’-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯；化合物8为6-(5’-(4’-环丙基-1H-咪唑-1’-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺基)吡啶酰肼。综上所述，与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：(1)本专利技术通过改进合成步骤和参数，由于溴素比科塞试剂便宜，与路线二相比，步骤1和2合成化合物3的成本大幅降低；(2)本专利技术的步骤六的反应更加彻底，收率由专利技术专利US8742126B2的56％提高到86％；(3)本专利技术的步骤七中的肼酯交换反应条件更温和，反应转化率高；(4)本专利技术的步骤八不需要柱层析，容易纯化得到高纯产品，与路线二相比，工艺简单，稳定性好。具体实施方式下面结合实施例，对本专利技术进行详细描述。实施例1：将50g环丙甲基酮(0.60mol,1.0eq)溶解于300mL的甲醇中，控温在-5℃，缓慢滴加95.1g(0.60mol,1.0eq)液溴，保持温度在-5℃，反应2小时，反应液由橙黄色变成无色。反应后处理：加入300ml水和300mL甲基叔丁基醚，分液，有机相先用饱和的碳酸氢钠水溶液洗一次，再用饱和的食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到黄色液体2-溴代环丙基酮80.5g(0.49mol)，收率83％。1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ4.00(s,2H),2.15-2.22(m,1H),1.14-1.08(m,2H),0.96-1.03(m,2H)。上述反应的反应式如下：实施例2：在反应瓶中加入470g5-溴-4-氟-2-甲基苯胺(2.30mol,1.0eq)，667g2-溴代环丙基酮(3.68mol,1.6eq),有机溶剂和碱试剂，有机试剂为3L甲苯，碱试剂为623g二异丙基胺乙胺(4.83mol,2.1eq),加热至110℃反应12个小时，TLC检测显示反应完毕(PE/EA＝10/1,产物Rf＝0.6，PE是石油醚，EA是乙酸乙酯)。反应后处理：冷却至室温，加入1.5升水和1.5升乙酸乙酯，分液，有机相依次用饱和氯化铵溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种ASK1抑制剂的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：步骤一，将环丙甲基酮溶解于甲醇中，滴加液溴，反应完毕后经后处理，得到化合物2；步骤二，向反应瓶中加入5‑溴‑4‑氟‑2‑甲基苯胺、化合物2、有机溶剂、碱试剂，加热至回流，过夜，反应完毕经后处理得到化合物3；步骤三，将甲酸加入反应瓶中，恒温在0℃，加入乙酸酐，冰浴保持反应体系温度，滴加化合物3的二氯甲烷溶液,反应完毕经后处理得到化合物4；步骤四，将化合物4、乙酸、乙酸铵加入反应瓶中，升温至110℃，反应过夜，反应完毕经后处理得到化合物5；步骤五，将化合物5溶解于四氢呋喃中，控制温度在‑10℃～0℃，在氮气保护下，加入异丙基氯化镁，在冰浴温度条件下，通入二氧化碳气体，反应完毕经后处理得到化合物6；步骤六，将6‑氨基吡啶甲酸甲酯和化合物6溶于碱性有机溶剂中，控制温度在‑10℃以下，滴加三氯氧磷，搅拌，反应完毕经后处理得到化合物7；步骤七，将化合物7和水合肼溶解于溶剂中，加热至回流，搅拌，反应完毕经后处理得到化合物8；步骤八，在反应瓶中加入化合物8、乙酸、N,N‑二甲基甲酰胺二丙基缩醛、异丙胺、反应溶剂，加热，搅拌，反应完毕经后处理得到ASK1抑制剂；其反应式如下：...

【技术特征摘要】
1.一种ASK1抑制剂的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：步骤一，将环丙甲基酮溶解于甲醇中，滴加液溴，反应完毕后经后处理，得到化合物2；步骤二，向反应瓶中加入5-溴-4-氟-2-甲基苯胺、化合物2、有机溶剂、碱试剂，加热至回流，过夜，反应完毕经后处理得到化合物3；步骤三，将甲酸加入反应瓶中，恒温在0℃，加入乙酸酐，冰浴保持反应体系温度，滴加化合物3的二氯甲烷溶液,反应完毕经后处理得到化合物4；步骤四，将化合物4、乙酸、乙酸铵加入反应瓶中，升温至110℃，反应过夜，反应完毕经后处理得到化合物5；步骤五，将化合物5溶解于四氢呋喃中，控制温度在-10℃～0℃，在氮气保护下，加入异丙基氯化镁，在冰浴温度条件下，通入二氧化碳气体，反应完毕经后处理得到化合物6；步骤六，将6-氨基吡啶甲酸甲酯和化合物6溶于碱性有机溶剂中，控制温度在-10℃以下，滴加三氯氧磷，搅拌，反应完毕经后处理得到化合物7；步骤七，将化合物7和水合肼溶解于溶剂中，加热至回流，搅拌，反应完毕经后处理得到化合物8；步骤八，在反应瓶中加入化合物8、乙酸、N,N-二甲基甲酰胺二丙基缩醛、异丙胺、反应溶剂，加热，搅拌，反应完毕经后处理得到ASK1抑制剂；其反应式如下：2.根据权利要求1所述的一种ASK1抑制剂的合成工艺，其特征在于，所述步骤一中滴加液溴后，反应温度控制在-5～0℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：王雷，许智，王宗瀛，陈达，付海翔，李明，艾又青，
申请(专利权)人：都创上海医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31