一种2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2‑氯‑5‑氰基嘧啶化合物制备方法，该制备方法采用的路线是以氰基乙酸为原料，在N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛的作用下,以二氧六环为溶剂发生反应后生成3‑(二甲基氨)丙烯腈，然后依次经过维尔斯迈尔反应、加成反应、关环反应和氯化反应，最终得到成品2‑氯‑5‑氰基嘧啶化合物。本发明专利技术制备方法提供的合成路线原料廉价易得，后处理简单易纯化，每步反应无需柱层析纯化，本发明专利技术能够有效的克服现有技术文献中其它合成方法路线长、原料成本昂贵和需要柱层析等技术缺陷，本发明专利技术中提供的2‑氯‑5‑氰基嘧啶化合物制备方法对药物成本的降低具有重大的经济利益，本发明专利技术制备方法是一种成本低廉且适合工业化生产的技术。

A preparation method of 2-chloro-5-cyanopyrimidine

【技术实现步骤摘要】
一种2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法
本专利技术属于医药中间体
，具体的说是涉及一种2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法。
技术介绍
2-氯-5-氰基嘧啶化合物是一种治疗癌症的重要医药中间体，CAS号为1753-50-0，分子量139.54248，目前现有技术文献中记载的合成路线有以下三种。合成路线1：WO2008110611A1公开的路线如下：合成路线1反应收率低，原料贵，存在重金属污染，后处理复杂，需要柱层析，所以不利于工业化生产。合成路线2：US20111522952A1公开的路线如下：合成路线2反应路线长，反应中使用到光气这种高毒性化合物，长的反应路线使整体合成收率低，不利于工业生产中。合成路线3：CN108997224A公开的路线如下：合成路线3原料昂贵，尤其是钯催化剂价格持续上涨，原料成本的升高对于工业化生产来说有很大的限制。
技术实现思路
本专利技术为了克服现有技术存在的不足，本专利技术的目的是提供一种2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法，该制备方法是一种成本低廉且适合工业化生产的技术。本专利技术是通过以下技术方案实现的：一种2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法，该制备方法采用的路线是以氰基乙酸为原料，在N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的作用下,以二氧六环为溶剂发生反应后生成3-(二甲基氨)丙烯腈，然后依次经过维尔斯迈尔反应、加成反应、关环反应和氯化反应，最终得到成品2-氯-5-氰基嘧啶化合物。本专利技术2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法具体包括如下步骤：步骤1：向反应釜中加入氰基乙酸100份，1，4-二氧六环100份，滴加DMF-DMA168份，在20～90℃反应16h，原料反应完，在50±5℃温度下浓缩至不出液，降温至25±5℃，加入甲基叔丁基醚150份，用50份饱和碳酸氢钠洗一次，80份饱和食盐水洗一次，10份无水硫酸钠干燥，浓缩至不出液，得到3-(二甲基氨)丙烯腈110份；步骤2：向反应釜中加入溶剂1000份，加入94份N,N-二甲基甲酰胺，降温至0±5℃，滴加草酰氯157份，加完后在0±5℃保温1h，滴加3-(二甲基氨)丙烯腈110份，滴加完成后，升温至室温搅拌12h，在50±5℃温度下浓缩至不出液，加入80份甲苯带两次，降温至25±5℃，加入异丙醇800份溶清，加入酸106份，搅拌1h析出固体，过滤，滤饼在50±5℃温度下鼓风干燥10h，得到棕色草酸盐固体72份；步骤3：向反应釜中加入乙腈280份，加入吡啶118份，加入72份草酸盐和55份O-甲氧基异脲硫酸盐，升温至80±5℃反应12h，50±5℃浓缩至不出液，降温至25±5℃，加入260份甲苯，350份水，搅拌、分液，有机相用100份饱和食盐水洗一次，有机相在60±5℃温度下浓缩至70份，降温至25±5℃，加入100份石油醚，打浆5h，过滤，滤饼在40±5℃温度下鼓风干燥，得到17.1份2-甲氧基-4-氰基嘧啶；步骤4：向反应釜中加入甲苯120份，17.1份2-甲氧基-4-氰基嘧啶，N,N-二异丙基乙胺19.6份，氮气置换2次，分五批加入五氯化磷52.7份，加完，升温至100±5℃反应16h，反应完，降温至25±5℃，将反应液倒入400份冰水中，搅拌0.5h，抽入乙酸乙酯150份，分液，水相再用乙酸乙酯100份萃取一次，合并有机相，有机相依次用170份水、170份饱和碳酸氢钠、170份饱和食盐水洗一次，在45±5℃温度下浓缩至不出液，降温至25±5℃，加入30份甲基叔丁基醚打浆2h，过滤，自然晾干得到8.9份2-氯-5-氰基嘧啶。步骤1中，相对于1g氰基乙酸，1，4-二氧六环的量1～10ml，优选1～2ml，各原料在30～35℃反应16h。步骤2中，溶剂为1，2-二氯乙烷或二氯甲烷，优选二氯甲烷，酸为草酸、对甲苯磺酸或酒石酸，优选草酸。步骤3中，相对于1g草酸盐，所需吡啶1.6～1.8g，所需乙腈3～10ml，优选4～6ml。步骤4中，相对于1g2-甲氧基-4-氰基嘧啶，所需五氯化磷3.0～3.1g，所需N,N-二异丙基乙胺1.1～1.3g。本专利技术的有益效果是：本专利技术2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法提供的合成路线原料廉价易得，后处理简单易纯化，每步反应无需柱层析纯化，本专利技术能够有效的克服现有技术文献中其它合成方法路线长、原料成本昂贵和需要柱层析等技术缺陷，本专利技术中提供的2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法对药物成本的降低具有重大的经济利益，本专利技术制备方法是一种成本低廉且适合工业化生产的技术。附图说明图1是本专利技术一种2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法的合成工艺图。具体实施方式以下结合附图和具体实施方式对本专利技术作详细描述，使本领域的技术人员能够更加清晰直观的理解本专利技术，对此类化合物的合成提供更大的帮助。如图1所示，本专利技术公开了一种2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法，该制备方法采用的路线是以氰基乙酸为原料，在N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的作用下,以二氧六环为溶剂发生反应后生成3-(二甲基氨)丙烯腈，然后依次经过维尔斯迈尔反应、加成反应、关环反应和氯化反应，最终得到成品2-氯-5-氰基嘧啶化合物。本专利技术2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法具体包括如下步骤：步骤1：向反应釜中加入氰基乙酸100份，1，4-二氧六环100份，滴加DMF-DMA168份，在20～90℃反应16h，原料反应完，在50±5℃温度下浓缩至不出液，降温至25±5℃，加入甲基叔丁基醚150份，用50份饱和碳酸氢钠洗一次，80份饱和食盐水洗一次，10份无水硫酸钠干燥，浓缩至不出液，得到3-(二甲基氨)丙烯腈110份；步骤2：向反应釜中加入溶剂1000份，加入94份N,N-二甲基甲酰胺，降温至0±5℃，滴加草酰氯157份，加完后在0±5℃保温1h，滴加3-(二甲基氨)丙烯腈110份，滴加完成后，升温至室温搅拌12h，在50±5℃温度下浓缩至不出液，加入80份甲苯带两次，降温至25±5℃，加入异丙醇800份溶清，加入酸106份，搅拌1h析出固体，过滤，滤饼在50±5℃温度下鼓风干燥10h，得到棕色草酸盐固体72份；步骤3：向反应釜中加入乙腈280份，加入吡啶118份，加入72份草酸盐和55份O-甲氧基异脲硫酸盐，升温至80±5℃反应12h，50±5℃浓缩至不出液，降温至25±5℃，加入260份甲苯，350份水，搅拌、分液，有机相用100份饱和食盐水洗一次，有机相在60±5℃温度下浓缩至70份，降温至25±5℃，加入100份石油醚，打浆5h，过滤，滤饼在40±5℃温度下鼓风干燥，得到17.1份2-甲氧基-4-氰基嘧啶；步骤4：向反应釜中加入甲苯120份，17.1份2-甲氧基-4-氰基嘧啶，N,N-二异丙基乙胺19.6份，氮气置换2次，分五批加入五氯化磷52.7份，加完，升温至100±5℃反应16h，反应完，降温至25±5℃，将反应液倒入400份冰水中，搅拌0.5h，抽本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法，其特征在于：所述2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法采用的路线是以氰基乙酸为原料，在N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的作用下,以二氧六环为溶剂发生反应后生成3-(二甲基氨)丙烯腈，然后依次经过维尔斯迈尔反应、加成反应、关环反应和氯化反应，最终得到成品2-氯-5-氰基嘧啶化合物。/n

【技术特征摘要】
1.一种2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法，其特征在于：所述2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法采用的路线是以氰基乙酸为原料，在N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的作用下,以二氧六环为溶剂发生反应后生成3-(二甲基氨)丙烯腈，然后依次经过维尔斯迈尔反应、加成反应、关环反应和氯化反应，最终得到成品2-氯-5-氰基嘧啶化合物。


2.根据权利要求1所述的一种2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法，其特征在于：所述2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法具体包括如下步骤：
步骤1：向反应釜中加入氰基乙酸100份，1，4-二氧六环100份，滴加DMF-DMA168份，在20～90℃反应16h，原料反应完，在50±5℃温度下浓缩至不出液，降温至25±5℃，加入甲基叔丁基醚150份，用50份饱和碳酸氢钠洗一次，80份饱和食盐水洗一次，10份无水硫酸钠干燥，浓缩至不出液，得到3-（二甲基氨）丙烯腈110份；
步骤2：向反应釜中加入溶剂1000份，加入94份N,N-二甲基甲酰胺，降温至0±5℃，滴加草酰氯157份，加完后在0±5℃保温1h，滴加3-（二甲基氨）丙烯腈110份，滴加完成后，升温至室温搅拌12h，在50±5℃温度下浓缩至不出液，加入80份甲苯带两次，降温至25±5℃，加入异丙醇800份溶清，加入酸106份，搅拌1h析出固体，过滤，滤饼在50±5℃温度下鼓风干燥10h，得到棕色草酸盐固体72份；
步骤3：向反应釜中加入乙腈280份，加入吡啶118份，加入72份草酸盐和55份O-甲氧基异脲硫酸盐，升温至80±5℃反应12h，50±5℃浓缩至不出液，降温至25±5℃，加入260份甲苯，350份水，搅拌、分液，有机相用100份饱和食盐水洗一次，有机相在60±5℃温度下浓缩至70份，降温至25±5℃，加入100份石油醚，打浆5h，过滤，滤饼在40±5℃温度下鼓风干燥，得到17.1份2-甲氧基-4-氰基嘧啶；
步骤4：向反应釜中加入甲苯120份，17.1份2-甲氧基-4-氰基...

【专利技术属性】
技术研发人员：王雷，许智，付海翔，陈达，
申请(专利权)人：都创上海医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31