5-溴-2-取代嘧啶类化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种5‑溴‑2‑取代嘧啶类化合物的制备方法，通过以2‑溴丙二醛和脒类化合物为原料一步反应得到5‑溴‑2‑取代嘧啶类化合物。该方法操作简单、安全、用时短、成本低，简化了制备工艺且减低了合成成本，为5‑溴‑2‑取代嘧啶类化合物的合成提供了新的高效途径，能够适用于医药化工行业规模化生产。

Preparation of 5-bromo-2-substituted pyrimidines

【技术实现步骤摘要】
5-溴-2-取代嘧啶类化合物的制备方法
本专利技术涉及有机化学合成
，具体涉及一种5-溴-2-取代嘧啶类化合物的制备方法。
技术介绍
5-溴-2-取代嘧啶类化合物是合成活性药物的关键切块，也是常用的医药中间体。5-溴-2-取代嘧啶参与合成药物，例如P38酶抑制剂CAS294849-97-1)和DNA-PK抑制剂CAS1476071-49-4)。5-溴-2-取代嘧啶类化合物在合成过程中具有一定难度，尤其是5-溴-2-烃代嘧啶类化合物，现有技术中通常采用以下四种方法进行5-溴-2-烃代嘧啶类化合物的合成：(1)利用二甲基锌与5-溴-2-碘嘧啶进行反应，由于二甲基锌在空气中易自燃等原因使得该方法危险系数较高，无法实现大规模应用(如专利公开文本WO2014075392A1、WO2017166104A1、WO2009134668A2)；(2)利用三甲基铝与5-溴-2-碘嘧啶进行反应，同样由于三甲基铝遇潮气易着火，使得其难以实现大规模应用(如专利公开文本WO2014098831A1、US2004110785A1)；(3)利用5-氨基嘧啶先重氮化后溴代，由于5-氨基嘧啶本身较为昂贵(如专利公开文本US20130281431A1、WO2015058067A1)，使得该方法成本极高；(4)利用粘溴酸与甲基咪唑反应，然后脱羧，然而该方法的成环反应收率较低且必须采用柱层析，不仅导致其后处理繁琐，而且成本高(如专利公开文本WO2011130628A1、US20130102595A1、JP2015187145A、WO2014131855A1)。上述具体合成线路如下：此外，前两种方法用到的原料化合物5-溴-2-碘嘧啶也是经过多步合成制备的，导致原料成本较高，因此，上述方法均存在操作繁琐且成本高昂等缺陷，使得其难以在工业生产中取得良好的应用。
技术实现思路
本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提出一种5-溴-2-取代嘧啶类化合物的制备方法，能够通过一步法制备5-溴-2-取代嘧啶类化合物，该方法简化了制备工艺且降低了生产成本。根据本专利技术的第一方面实施例的一种5-溴-2-取代嘧啶类化合物的制备方法，通过以2-溴丙二醛和脒类化合物为原料一步反应得到5-溴-2-取代嘧啶类化合物。根据本专利技术实施例的一种5-溴-2-取代嘧啶类化合物的制备方法，至少具有如下有益效果：本专利技术制备方法中的使用原料2-溴丙二醛和脒类化合物价格低廉、易购得，合成步骤短，只需一步反应即可得到产物，操作方便后处理简单且反应过程安全。该制备方法操作简单、安全、用时短、成本低且后处理操作简便，简化了制备工艺且减低了合成成本。根据本专利技术的一些实施例，所述5-溴-2-取代嘧啶类化合物结构通式如下：式中，R1是不为氢的任意基团。根据本专利技术的一些实施例，所述R1为烃基。根据本专利技术的一些实施例，所述烃基优选为烷基和芳香烃基。根据本专利技术的一些实施例，所述的制备方法包括以下步骤：在(60～90)℃温度下将脒类化合物溶液滴加到2-溴丙二醛溶液中，然后升温至(70～105)℃温度下反应后，制得所述5-溴-2-取代嘧啶类化合物，所述2-溴丙二醛溶液和脒类化合物溶液中的溶剂均包括质子酸。根据本专利技术的一些实施例，所述质子酸包括HCl、HBr、H2SO4和CH3COOH中的至少一种。根据本专利技术的一些实施例，所述质子酸为CH3COOH。根据本专利技术的一些实施例，所述溶剂中还包括醇。根据本专利技术的一些实施例，所述反应体系中加有分子筛。根据本专利技术的一些实施例，所述分子筛包括3A和4A分子筛中的至少一种。根据本专利技术的一些实施例，所述2-溴丙二醛和脒类化合物的摩尔比为1：(0.95～1.05)。根据本专利技术的一些实施例，所述2-溴丙二醛溶液浓度为(0.5～1.0)M；所述脒类化合物溶液溶度为(1～3)M。根据本专利技术的一些实施例，所述2-溴丙二醛和脒类化合物在反应体系中的最终反应浓度分别为(0.1～0.3)M。根据本专利技术的一些实施例，所述脒类化合物的滴加操作的时间为(20～40)min。根据本专利技术的一些实施例，反应时间为(4～10)小时。根据本专利技术的一些实施例，所述制备方法还包括反应结束后，加水静置后过滤，将过滤后所得固体进行溶解萃取，浓缩干燥后得到最终产物。根据本专利技术的一些实施例，所述加水静置操作，静置时间为(1～3)小时。根据本专利技术的一些实施例，所述溶解萃取操作为加入二氯甲烷和氢氧化钠水溶液溶解直至没有固体，收集有机层。根据本专利技术的一些实施例，所述5-溴-2-取代嘧啶类化合物为5-溴-2-甲基嘧啶，所述脒类化合物为盐酸乙脒。本专利技术的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本专利技术的实践了解到。具体实施方式为详细说明本专利技术的
技术实现思路
、所实现目的及效果，以下结合实施方式予以说明。本专利技术最关键的构思在于：通过以2-溴丙二醛和脒类化合物为原料一步法即可合成5-溴-2-取代嘧啶类化合物。本专利技术的实施例一为：一种5-溴-2-取代嘧啶类化合物的制备方法，具体操作如下：2-甲基-5-溴嘧啶的制备，具体操作如下：零度下，将2-溴丙二醛(15g,0.1mol)加入到150mL冰醋酸中，加入3A分子筛(2g)，然后升温到80℃并滴加盐酸乙脒(9.4g,0.1mol)的醋酸(50mL)溶液经过30分钟。滴加完成后升温至100℃，保持100℃的条件HPLC跟踪直至反应完全，5小时后反应结束，降至室温后加入20mL水，静置2个小时，然后进行抽滤，用少量乙醇淋洗滤饼，滤饼捣碎加入到二氯甲烷和5％的氢氧化钠的水溶液直至没有固体，然后分液，有机层饱和食盐水洗涤，有机层干燥浓缩至干，真空干燥，得到2-甲基-5-溴嘧啶7.5g，收率43％。取上述操作制得的2-甲基-5-溴嘧啶进行HNMR(400MHz，CHLOROFORM-d)表征，结果如下：δ8.68(s,2H)，2.69(s,3H)；MS(M+H)+：173.21。由此表明，本专利技术方案制得了正确结构的2-甲基-5-溴嘧啶。反应过程中使用冰醋酸作为溶剂，既作为质子性溶剂又作为酸催化试剂，促进反应的进行。同时，溶剂还可以为其他酸性溶剂，该酸性溶剂为质子酸或醇和质子酸的混合溶剂，质子酸为HCl、HBr、H2SO4和CH3COOH中的至少一种。反应体系中加入分子筛作为干燥剂和催化剂，促进反应的进行。2-甲基-5-溴嘧啶是常用的医药中间体，其合成原料2-溴丙二醛和乙脒盐酸盐均为常用工业原料，价格低廉。本专利技术的实施例二为：一种5-溴-2-取代嘧啶类化合物的制备方法，具体操作如下：5-溴-2-苯基嘧啶的制备，具体操作如下：零度下，将2-溴丙二醛(15g,0.1mol)加入到150mL冰醋酸(CH3COOH)中，加入3A分子筛(2g)，然后升温到80℃并滴加盐酸苄脒(15.6g,0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5-溴-2-取代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，通过以2-溴丙二醛和脒类化合物为原料一步反应得到5-溴-2-取代嘧啶类化合物。/n

【技术特征摘要】
1.一种5-溴-2-取代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，通过以2-溴丙二醛和脒类化合物为原料一步反应得到5-溴-2-取代嘧啶类化合物。


2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述5-溴-2-取代嘧啶类化合物结构通式如下：

式中，R1为烃基。


3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述烃基为烷基和芳香烃基。


4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在(60～90)℃下将脒类化合物溶液滴加到2-溴丙二醛溶液中，然后升温至(70～105)℃温度下反应后，制得所述5-溴-2-取代嘧啶类化合物，所述2-溴丙二醛溶液和脒类化合物溶液中的溶剂均包括质子酸。


5.如权利要求4...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘荣荣，毛彦利，王伸勇，刘小坤，郑雅云，闫兵，
申请(专利权)人：广州大学，
类型：发明
国别省市：广东;44