一种FKBP配体的同型二聚体合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种FKBP配体的同型二聚体合成工艺，FKBP配体的同型二聚体为AP1903，本发明专利技术属于AP1903的改进型合成工艺，本发明专利技术优化后的路线选择在化合物Cpd9’上连接（S）‑哌啶‑2‑甲酸甲酯，在酯水解后得到酸Cpd6’更易于后处理纯化，后处理纯化可以选择析出或萃取处理。虽然现有文献中的合成路线和本发明专利技术优化后路线的反应总步数相当，但由于现有文献的合成路线属于垂直路线，且第5、6、8步的后处理都需要柱层析，从而使得研发成本较高，而本发明专利技术优化后的AP1903合成路线属于平行路线，后处理更简单，更加有利于分离纯化，从而使得研发成本相对较低廉，在经济效益上要明显优于现有技术中的合成路线。

Synthesis of Homodimer of FKBP Ligand

The invention discloses a synthesis process of homodimer of FKBP ligand. The homodimer of FKBP ligand is AP1903. The invention belongs to an improved synthesis process of AP1903. The optimized route of the invention is to connect (S)piperidine_2_methyl formate on compound Cpd9'. After ester hydrolysis, the acid Cpd6'is easier to be purified after treatment, and after purification, the acid Cpd6' can be selectively precipitated or separated. Extraction treatment. Although the total reaction steps of the synthetic route in the existing literature are the same as those of the optimized route of the present invention, the synthetic route in the existing literature belongs to the vertical route, and the post-processing of the fifth, sixth and eighth steps requires column chromatography, which makes the cost of research and development higher. The optimized AP1903 synthetic route of the present invention belongs to the parallel route, and the post-processing is simpler, which is more conducive to separation and purification. As a result, the cost of R&D is relatively low and the economic benefit is obviously superior to the synthetic route in the existing technology.

【技术实现步骤摘要】
一种FKBP配体的同型二聚体合成工艺
本专利技术属于二聚化剂的合成工艺
，具体的说是涉及一种FKBP修饰配体的同型二聚体AP1903的改进型合成工艺。
技术介绍
AP1903是二聚化剂，分子式为C78H98N4O20，分子量为1411.63，是FKBP修饰配体的同型二聚体，在表达FKBP适当信号域融合蛋白的细胞或动物中，AP1903可用于触发信号传导，但是由于配体与内源性FKBP的结合，该同型二聚体在体内的使用受到很大的局限性。AP1903在二甲基亚砜中的溶解性为＞23.5mg/ml，AP1903溶液为了获得更高的溶解度，将盛装溶液的试管加热到37℃，然后将试管在超声波浴中摇动一会儿，其溶液可在温度为-20℃以下储存几个月。AP1903通过交联FKBP结构域起作用，启动Fas信号传导，引起凋亡。在竞争荧光偏振检测中，AP1903抑制F36V-FKBP，IC50值为5nM。体外实验：在培养的人纤维肉瘤HT1080工程细胞中，AP1903选择性地抑制FKBP，从而有效地和剂量依赖地诱导细胞凋亡，EC50值约为0.1nM。体内实验：在条件细胞消融的小鼠模型中，用不同剂量的AP1903本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种FKBP配体的同型二聚体合成工艺，其特征在于：所述FKBP配体的同型二聚体为AP1903，合成AP1903的具体操作步骤为：Step1’：在5L圆底烧瓶中加入3,4‑二甲氧基苯甲醛400g和3’‑羟基苯乙酮，倒入3.2L乙醇溶解成澄清溶液，然后在1h内注入30％的氢氧化钾溶液1.2L，注入完毕后，反应体系在室温下搅拌16h，反应完毕后，反应物中加入3.4L乙醇/水＝1/1的混合溶剂，然后加入720ml浓HCL中和至pH＝6，酸化后反应体系再加入4L水，析出黄色固体，静置10h，抽滤，抽滤过程中用900mL水冲洗两次，再用800mL正己烷冲洗两次，抽滤得到的固体在50℃下真空干燥后得黄色...

【技术特征摘要】
1.一种FKBP配体的同型二聚体合成工艺，其特征在于：所述FKBP配体的同型二聚体为AP1903，合成AP1903的具体操作步骤为：Step1’：在5L圆底烧瓶中加入3,4-二甲氧基苯甲醛400g和3’-羟基苯乙酮，倒入3.2L乙醇溶解成澄清溶液，然后在1h内注入30％的氢氧化钾溶液1.2L，注入完毕后，反应体系在室温下搅拌16h，反应完毕后，反应物中加入3.4L乙醇/水＝1/1的混合溶剂，然后加入720ml浓HCL中和至pH＝6，酸化后反应体系再加入4L水，析出黄色固体，静置10h，抽滤，抽滤过程中用900mL水冲洗两次，再用800mL正己烷冲洗两次，抽滤得到的固体在50℃下真空干燥后得黄色粉末Cpd2622g；Step2’：在5L反应釜中加入2L甲醇，5％Pd/C124g和NH4CO2H412g，再把Cpd21240g溶于6L甲醇中倒入反应体系中，氮气保护；加热至50℃，反应4h后补加5％Pd/C100g，TLC显示完全反应；后处理：冷却过滤烘干1200g打浆得到固体Cpd31000g；Step3’：将Cpd3476g溶于5L丙酮中，加入K2CO3344.5g，加完滴加溴乙酸叔丁酯与丙酮的混合液，滴毕升温至回流，回流过夜；后处理：过滤，浓缩，蒸干加水2L萃取，分出有机相，用400mL质量浓度为15％的Na2SO3水溶液洗，然后用400mL饱和食盐水洗，干燥，浓缩得到液体Cpd4500g；Step4’：将Cpd4500g溶于2.5LTHF中，降温至-35℃,滴加(+)-DIP-Chlorde550g至500mlTHF溶液中；滴毕温度保持在-35℃～-20℃反应过夜；补加(+)-DIP-Chlorde100g，反应后处理：加2L水和1LEA得到白色固体Cpd5460g；Step5’：将Cpd7403g溶于THF中，冷却降温至-25℃以下滴加双酰胺钠2L，滴加过程中温度不高于-15℃，滴毕在-15℃温度下再搅拌30min；再降温至-25℃，滴加碘乙烷334g，滴毕在-25℃温度下搅拌2h后自然升温至室温搅拌过夜；反应后处理：向反应液中加水2L搅拌1h，分出水相，水相用2N的HCl酸化至PH＝2，加入EA萃取，盐水洗，分出有机相，干燥，浓缩得到Cpd8白色固体400g；Step6’：将Cpd8408g和辛可尼丁473g溶于6LCH3CN中，加热回流，回流溶清后关...

【专利技术属性】
技术研发人员：王雷，王宗瀛，许智，陈达，周虎，
申请(专利权)人：都创上海医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31