新型化合物制造技术

治疗与异常激酶活性相关的病症的方法，其中所述激酶是适配子‑相关蛋白激酶1 (AAK1)、Auorora激酶A (AURKA)、Auorora激酶B (AURKB)、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)、白介素‑1受体‑相关激酶3 (IRAK3)、蛋白酪氨酸激酶2β(PTK2B)、酪氨酸‑蛋白激酶Tec (TEC)、丝氨酸/苏氨酸‑蛋白激酶Wee1 (WEE1)、细胞周期蛋白G‑相关激酶(GAK)、大肿瘤抑制因子激酶(LATS1)、粘着斑激酶(PTK2)、核糖体蛋白S6激酶α‑1 (RPS6KA1)，所述方法包括降解所述激酶。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型化合物专利
本专利技术涉及化合物，含有所述化合物的组合物、组合产品和药物及其制备方法。本专利技术还涉及所述化合物、组合产品、组合物和药物，例如作为靶蛋白活性抑制剂，包括降解靶蛋白和治疗由靶蛋白介导的病症的用途。专利技术背景一个重要的大型酶家族是蛋白激酶酶家族。目前，有大约500种不同的已知蛋白激酶。蛋白激酶通过将ATP-Mg2+复合物的γ-磷酸酯转移至氨基酸侧链而用于催化各种蛋白中所述氨基酸侧链的磷酸化。这些酶控制细胞内的大部分信号传导过程，从而通过蛋白中丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基的羟基的可逆磷酸化来控制细胞功能、生长、分化和破坏(细胞凋亡)。研究已显示，蛋白激酶是许多细胞功能(包括信号转导、转录调节、细胞运动和细胞分裂)的关键调节因子。几种致癌基因也已显示编码蛋白激酶，这表明激酶在肿瘤发生中起作用。这些过程通常受到复杂的相互交错的途径高度调节，其中每种激酶本身受一种或多种激酶的调节。因此，异常或不适当的蛋白激酶活性可能导致与这种异常激酶活性相关的疾病状态的产生。由于其生理相关性、多样性和普遍性，蛋白激酶已成为生物化学和医学研究中最重要和广泛研究的酶家族之一。酶的蛋白激酶家族通常基于它们磷酸化的氨基酸残基而分为两个主要亚家族：蛋白酪氨酸激酶(PTK)和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。丝氨酸/苏氨酸激酶(PSTK)包括环状AMP-和环状GMP-依赖性蛋白激酶，钙-和磷脂-依赖性蛋白激酶，钙-和钙调蛋白-依赖性蛋白激酶，酪蛋白激酶，细胞分裂周期蛋白激酶等。这些激酶通常是细胞质的或与细胞的颗粒部分相关，可能通过锚定蛋白。在许多病理(如类风湿性关节炎、牛皮癣、脓毒性休克、骨质流失、许多癌症和其它增殖性疾病)中已经涉及或怀疑有异常的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶活性。因此，丝氨酸/苏氨酸激酶和它们是其部分的信号转导途径是药物设计的重要靶标。酪氨酸激酶使酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸激酶在细胞调节中起着同样重要的作用。这些激酶包括分子如生长因子和激素的几种受体，包括表皮生长因子受体、胰岛素受体、血小板衍生生长因子受体等。研究已表明，许多酪氨酸激酶是跨膜蛋白，其受体结构域位于细胞外部，并且其激酶结构域位于细胞内部。大量鉴定激酶调节剂的工作也在进行中。期望鉴定激酶活性的抑制剂作为与异常激酶活性相关的病症的潜在疗法。使用小分子选择性降解靶蛋白是治疗各种疾病的新方法。蛋白水解靶向嵌合分子(Protacs)是双功能分子，它可以同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶，从而使连接酶和靶标紧密接近。这些双功能分子允许从连接酶复合物到靶蛋白的有效泛素转移，随后靶蛋白被蛋白酶体识别并降解。靶蛋白的这种降解通过有效降低患者细胞中所述靶蛋白的水平来提供对通过靶蛋白调节的疾病或病况的治疗。Protacs的一个优点是广泛的药理活性是可能的，与来自几乎任何类别或家族的靶向蛋白的降解/抑制一致。E3泛素连接酶(其中数百种在人中已知)赋予泛素化的底物特异性，且因此由于其对某些蛋白底物的特异性而是比一般蛋白酶体抑制剂更具吸引力的治疗靶标。E3连接酶的配体的开发已证明具有挑战性。沙利度胺在几乎60年前首次在临床环境中使用，但仅仅最近用精巧的工作更加充分地表征其作用机制，显示其主要靶标是cereblon(CRL4E3RINGCullin连接酶复合物的一部分)(J.B.Bartlett,K.Dredge和A.G.Dalgleish,Nat.Rev.Cancer,2004,4,314-322)。在结合cereblon时，沙利度胺及其类似物泊马度胺和来那度胺(统称为IMiD：免疫调节药物)产生新形的表面，允许转录因子Ikaros和Aiolos的募集、泛素化和随后的降解。这导致IL-2分泌和T细胞的刺激，并且通过该机制，IMiD在多发性骨髓瘤中表现出临床效力。因此已经提出用于将靶蛋白募集至E3连接酶cereblon的Protacs，参见例如WO2015/160845。本专利技术人已经鉴定了激酶靶标，其能够被包含结合作为E3连接酶的cereblon的部分的Protacs降解，特别是靶标：适配子-相关蛋白激酶1(AAK1)、Abelson鼠白血病病毒致癌基因同源物1(ABL1)、Auorora激酶A(AURKA)、Auorora激酶B(AURKB)、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)、细胞周期蛋白G-相关激酶(GAK)、白介素-1受体-相关激酶3(IRAK3)、大肿瘤抑制因子1激酶(LATS1)、丝裂原-活化的蛋白激酶9(MAPK9)、蛋白激酶AMP-活化的α-1(PRKAA1)、粘着斑激酶(PTK2)、蛋白酪氨酸激酶2β(PTK2B)、核糖体蛋白S6激酶α-1(RPS6KA1)、核糖体蛋白S6激酶α-3(RPS6KA3)、酪氨酸-蛋白激酶Tec(TEC)。专利技术概述在本专利技术的一个方面，提供了治疗与异常激酶活性相关的病症的方法，其中所述激酶是适配子-相关蛋白激酶1(AAK1)、Abelson鼠白血病病毒致癌基因同源物1(ABL1)、Auorora激酶A(AURKA)、Auorora激酶B(AURKB)、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)、细胞周期蛋白G-相关激酶(GAK)、白介素-1受体-相关激酶3(IRAK3)、大肿瘤抑制因子1激酶(LATS1)、丝裂原-活化的蛋白激酶9(MAPK9)、蛋白激酶AMP-活化的α-1(PRKAA1)、粘着斑激酶(PTK2)、蛋白酪氨酸激酶2β(PTK2B)、核糖体蛋白S6激酶α-1(RPS6KA1)、核糖体蛋白S6激酶α-3(RPS6KA3)、酪氨酸-蛋白激酶Tec(TEC)，所述方法包括降解所述激酶。在本专利技术的另一个方面，提供了通过构建Protac化合物或其药学上可接受的盐来降解选自以下的靶蛋白的方法：适配子-相关蛋白激酶1(AAK1)、Abelson鼠白血病病毒致癌基因同源物1(ABL1)、Auorora激酶A(AURKA)、Auorora激酶B(AURKB)、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)、细胞周期蛋白G-相关激酶(GAK)、白介素-1受体-相关激酶3(IRAK3)、大肿瘤抑制因子1激酶(LATS1)、丝裂原-活化的蛋白激酶9(MAPK9)、蛋白激酶AMP-活化的α-1(PRKAA1)、粘着斑激酶(PTK2)、蛋白酪氨酸激酶2β(PTK2B)、核糖体蛋白S6激酶α-1(RPS6KA1)、核糖体蛋白S6激酶α-3(RPS6KA3)、酪氨酸-蛋白激酶Tec(TEC)，其中所述Protac化合物或其药学上可接受的盐包含直接或通过连接部分连接的E3连接酶结合部分和靶蛋白结合部分，因此将靶蛋白募集至E3连接酶，允许从连接酶至靶蛋白的泛素转移，使其能够被蛋白酶体识别并降解。在本专利技术的另一个方面，提供了Protac化合物或其药学上可接受的盐，其包含直接或通过连接部分连接的结合cereblon的部分和结合靶蛋白的部分，所述靶蛋白选自：适配子-相关蛋白激酶1(AAK1)、Abelson鼠白血病病毒致癌基因同源物1(ABL1)、Auorora激酶A(AURKA)、Auorora激酶B(AURKB)、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)、细胞周期蛋白G-相关激酶(GAK)、白介素-1受体-相关激酶3(IRAK3)、大肿瘤抑制因子1激酶(LATS1)、丝裂原-活化的蛋白激酶9(MAPK9)、蛋白本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物；靶蛋白结合剂 – 接头 – cereblon结合剂　　　　　　　　(I)或其药学上可接受的盐，其中所述靶蛋白是适配子‑相关蛋白激酶1 (AAK1)、Abelson鼠白血病病毒致癌基因同源物1 (ABL1)、Auorora激酶A (AURKA)、Auorora激酶B (AURKB)、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)、细胞周期蛋白G‑相关激酶(GAK)、白介素‑1受体‑相关激酶3 (IRAK3)、大肿瘤抑制因子1激酶(LATS1)、丝裂原‑活化的蛋白激酶9 (MAPK9)、蛋白激酶AMP‑活化的α‑1 (PRKAA1)、粘着斑激酶(PTK2)、蛋白酪氨酸激酶2β(PTK2B)、核糖体蛋白S6激酶α‑1 (RPS6KA1)、核糖体蛋白S6激酶α‑3 (RPS6KA3)、酪氨酸‑蛋白激酶Tec (TEC)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.18 GB 1614134.31.式(I)的化合物；靶蛋白结合剂–接头–cereblon结合剂　　　　　　　　(I)或其药学上可接受的盐，其中所述靶蛋白是适配子-相关蛋白激酶1(AAK1)、Abelson鼠白血病病毒致癌基因同源物1(ABL1)、Auorora激酶A(AURKA)、Auorora激酶B(AURKB)、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)、细胞周期蛋白G-相关激酶(GAK)、白介素-1受体-相关激酶3(IRAK3)、大肿瘤抑制因子1激酶(LATS1)、丝裂原-活化的蛋白激酶9(MAPK9)、蛋白激酶AMP-活化的α-1(PRKAA1)、粘着斑激酶(PTK2)、蛋白酪氨酸激酶2β(PTK2B)、核糖体蛋白S6激酶α-1(RPS6KA1)、核糖体蛋白S6激酶α-3(RPS6KA3)、酪氨酸-蛋白激酶Tec(TEC)。2.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中所述接头为化学接头基团。3.根据权利要求1-2所述的化合物或药学上可接受的盐，其中所述接头基团的最短长度为4-20个原子。4.根据权利要求1-3所述的化合物或药学上可接受的盐，其中所述接头基团是4-20个碳原子的直链亚烷基，其中一个或多个碳原子被独立地选自-O-、-NH-、-N(CH3)-、-CO-、哌啶、哌嗪、嘧啶、吡啶的基团替换。5.根据权利要求1-4所述的化合物或药学上可接受的盐，其中所述接头是一个方面，所述接头是(在激酶结合剂-cereblon结合剂的方向上)：其中X为-O(CH2CH2)0-4-和Y为-CONH-、-O-或-CO-。6.根据权利要求1-5所述的化合物或药学上可接受的盐，其中所述Cereblon结合部分是化合物沙利度胺(7)、泊马度胺(8)或来那度胺(9)：。7.根据权利要求1-6所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于疗法中。8.根据权利要求1-6所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗由靶蛋白介导的病症。9.药物组合物，其包含根据权利要求1-6所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。10.治疗个体中由靶蛋白介导的病症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1-6所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。11.根据权利要求1-6所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由靶蛋白介导的病症的药物中的用途。12.组合产品，其包含根据权利要求1-6所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗剂。13.包含根据权利要求1-6所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗剂的组合产品，其用于疗法中。14.药物组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：JD哈林，C丁沃思，
申请(专利权)人：葛兰素史克知识产权开发有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB