2-硫杂-二苯并[e,h]薁在制备治疗和预防中枢神经系统疾病和障碍的药物制剂中的应用技术方案

本发明专利技术涉及２－硫杂－二苯并［ｅ，ｈ］薁类化合物及其药理学可接受的盐和溶剂化物在制备治疗和预防由生物胺或其它神经递质神经化学物质平衡障碍引起的中枢神经系统（ＣＮＳ）疾病、损害和障碍的药物制剂中的应用。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2－硫杂－二苯并[e,h]薁在制备治疗和预防中枢神经系统疾病和障碍的药物制剂中的应用的制作方法专利技术公开本专利技术涉及2-硫杂-二苯并[e，h]薁类化合物及其药理学可接受的盐和溶剂化物在制备治疗和预防由生物胺或其它神经递质神经化学物质平衡障碍引起的中枢神经系统(CNS)疾病、损害和障碍的药物制剂中的应用。现有技术生物胺(5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺)和属于CNS中枢神经递质系统一部分的其它神经递质及其受体的稳态不规则可成为各种精神疾病、损害和障碍(例如抑郁、精神分裂症、躁狂行为和类似疾病)的原因。由神经递质浓度障碍引起的CNS病理变化可由于生物胺和/或某些神经递质的不平衡(太多或太少)合成以及储存、释放、代谢和/或再吸收不规则而发生。有关解释精神障碍发病机制的调查结果已经显示，5-羟色胺平衡在各种疾病中发挥着重要作用。单胺-缺乏假说是最重要的解释之一，其中，抑郁症状与单胺、尤其是5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素的神经传递减少有关，这也通过神经化学物质试验以及使用增强单胺能神经传递的物质成功治疗了患者而被证实(Expert Opin.Investig.Drugs 2003，12本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ化合物＊＊＊Ⅰ其中Ｘ表示ＣＨ↓［２］或选自Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）↓［２］和ＮＲ↑［ａ］的杂原子，其中，Ｒ↑［ａ］是氢或选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［７］－烷氧羰基、Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１０］－芳基烷氧羰基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］－芳酰基、Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１０］－芳烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］－烷基甲硅烷基和Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］－烷基甲硅烷基烷氧烷基的取代基；Ｙ和Ｚ各自 独立地表示一个或多个与任何可用碳原子相连的相同或不同的取代基，它们选自下列基团：氢、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】HR 2003-11-3 P20030885A1.通式I化合物 其中X表示CH2或选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NRa的杂原子，其中，Ra是氢或选自C1-C3-烷基、C1-C3-烷酰基、C1-C7-烷氧羰基、C7-C10-芳基烷氧羰基、C6-C10-芳酰基、C7-C10-芳烷基、C3-C7-烷基甲硅烷基和C5-C10-烷基甲硅烷基烷氧烷基的取代基；Y和Z各自独立地表示一个或多个与任何可用碳原子相连的相同或不同的取代基，它们选自下列基团氢、氟、氯、溴、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、三氟甲基、卤代-C1-C4-烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4-烷酰基、氨基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氨基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基、巯基、C1-C4-烷硫基、磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C4-烷基亚磺酰基、羧基、C1-C4-烷氧羰基、氰基和硝基；R1表示氢，卤素，任选被一个、两个、三个或更多个选自下列的基团的取代基取代的C1-C7-烷基卤原子、羟基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亚磺酰基和C1-C4烷基亚磺酰基；任选被一个、两个、三个或更多个卤原子取代的C2-C7链烯基；C2-C7炔基，具有6-10个碳原子和可变动双键的单环或双环芳基，且所述基团可以任选被一个或两个选自以下基团的取代基取代氟、氯、C1-C4烷基、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基，且可以经由直接键或经由C1-C4亚烷基通过任何可用碳原子与分子的剩余部分相连；具有以下含义的单环或双环杂芳基含有4-12个碳原子的单环或双环芳香和部分芳香基团，且它们中的至少一个是选自O、S和N的杂原子，其中，可用的碳或氮代表所述基团经由直接键或经由C1-C4亚烷基与分子剩余部分的结合部位，且其中所述杂芳基可以任选被下列基团取代氟、氯、C1-C4烷基、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亚磺酰基或C1-C4烷基亚磺酰基；五元或六元完全饱和或部分不饱和的杂环基团，其包含至少一个选自O、S和N的杂原子，其中，碳或氮代表所述基团经由直接键或经由C1-C4亚烷基与分子剩余部分的结合部位，且其中，所述杂环可以任选被下列基团取代氟、氯、C1-C4烷基、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、亚磺酰基或C1-C4烷基亚磺酰基；羟基、羟基-C2-C7链烯基、羟基-C2-C7炔基、C1-C7烷氧基、巯基、硫代-C2-C7链烯基、硫代-C2-C7炔基、C1-C7烷硫基、氨基、N-(C1-C7烷基)氨基、N，N-二-(C1-C7烷基)氨基、C1-C7烷氨基、氨基-C2-C7链烯基、氨基-C2-C7炔基、氨基-C1-C7烷氧基、C1-C7烷酰基、芳酰基(优选苯甲酰基)、氧-C1-C7烷基、C1-C7烷酰氧基、羧基、C1-C7烷氧羰基或芳氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基甲酰基、氰基、氰基-C1-C7烷基、磺酰基、C1-C7烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C7烷基亚磺酰基、硝基，或式II代表的取代基 其中R3和R4同时或各自独立地代表氢、C1-C4-烷基、芳基，或与N一起具有以下含义选自吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、咪唑-1-基和哌嗪-1-基的杂环或杂芳基；m和n表示0-3的整数；Q1和Q2各自独立地表示氧、硫或以下基团 其中，取代基y1和y2各自独立地表示氢、卤素、任选取代的C1-C4-烷基或芳基，其中，任选取代的烷基或芳基具有如上定义的含义，羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷酰基、巯基、C1-C4-烷硫基、磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C4-烷基亚磺酰基、氰基、硝基，或一起形成羰基或亚氨基；R2代表氢、羧基或烷氧羰基；或其药学可接受的盐或溶剂化物在制备治疗和预防由生物胺或其它神经递质的神经化学物质平衡障碍引起的中枢神经系统疾病、损害和障碍的药物制剂中的应用。2.根据权利要求1的应用，其中，所选的生物胺是5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺。3.根据权利要求1的应用，其中，神经递质是谷氨酸。4.根据权利要求1、2或3的应用，其中，通式I化合物通过调节生物胺或神经递质的合成、储存、释放、代谢和/或再吸收以及与它们受体的结合而作用于神经化学物质平衡。5.根据权利要求4的应用，其中，通式I化合物对一种或多种生物胺的受体显示出结合亲和力。6.根据权利要求5的应用，其中，通式I化合物对5-羟色胺5-HT2A和5-HT2C受体显示出显著的结合亲和力。7.根据权利要求6的应用，其中，通式I化合物在IC50＜1μM的浓度下对所选的5-羟色胺受体显示出结合亲和力。8.根据权利要求1的应用，其中，通式I化合物通过调节中枢神经递质系统，在IC50＜1μM的浓度下起着σ1受体配体的作用。9.根据权利要求1、6或8的应用，其中，通式I化合物对σ1受体和对至少一个选自5-HT2A和5-HT2C的5-羟色胺受体显示出双重结合亲和力。10.根据权利要求1的应用，其中，中枢神经系统疾病和障碍选自焦虑、抑郁和中度抑郁、双相性精神障碍、睡...

【专利技术属性】
技术研发人员：M梅尔切普，M梅希奇，D佩希奇，I奥齐梅奇兰代克，B赫尔瓦西奇，B斯塔尼奇，
申请(专利权)人：普利瓦研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：HR[克罗地亚]