一种制备（R）- 2-氯-1-（3-羟基苯基）乙醇的方法技术

本发明专利技术涉及酶法制备手性醇，属于基因工程技术用于制备医药中间体的领域。一种制备（R）‑2‑氯‑1‑（3‑羟基苯基）乙醇的方法，α‑氯代‑3‑羟基苯乙酮在酮还原酶催化作用下，转化为（R）‑2‑氯‑1‑（3‑羟基苯基）乙醇。该方法通过筛选出特定氨基酸序列的酮还原酶用于催化制备（R）‑2‑氯‑1‑（3‑羟基苯基）乙醇，实现底物99%以上的转化率，所制备的产物ee值不低于98.5%，且反应的底物浓度接近280g/L,具备工业放大生产的价值。该反应能够使得底物完全、高效的转化成为目标产物，并且所制备的产物分离提纯简单，后处理成本低，整个工艺流程环境友好度高，原子利用率高。

【技术实现步骤摘要】
一种制备（R）-2-氯-1-（3-羟基苯基）乙醇的方法
本专利技术涉及一种中间体制备方法，尤其涉及一种制备（R）-2-氯-1-（3-羟基苯基）乙醇的方法。
技术介绍
去氧肾上腺素是一种α1受体激动药物，具有血管收缩作用，在临床中应用广泛，并呈稳定的增长趋势。1927年德国化学家HelmutLegerlotz首次合成了去氧肾上腺素，之后又分离得到其手性异构体。去氧肾上腺素（phenylephrine，PE）侧链α碳为手性碳原子，其R(-)-异构体的α1-肾上腺素受体激动作用远强于S(+)-异构体，因此R型去氧肾上腺素在临床上广泛应用于阵发性室上性心动过速，治疗休克及麻醉时维持血压，在眼科检查中可作为安全的短效扩瞳药使用。作为伪麻黄碱最简单有效的替代品，R型去氧肾上腺素在非处方感冒药中的使用也呈现增长趋势。最初R型去氧肾上腺素广泛利用L-(+)-酒石酸作为拆分剂，经过手性拆分得到S型去氧肾上腺素-L-(+)-酒石酸盐结晶，氨水碱化后，经水洗、干燥得S型去氧肾上腺素。而R型去氧肾上腺素-L-(+)-酒石酸盐留在母液中，加氨水回收得R型去氧肾上腺素。得到的S型去氧肾上腺素在酸性或碱性条件下外本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备（R）‑ 2‑氯‑1‑（3‑羟基苯基）乙醇的方法，其特征在于：α‑氯代‑3‑羟基苯乙酮在酮还原酶催化作用下，转化为（R）‑ 2‑氯‑1‑（3‑羟基苯基）乙醇，所述酮还原酶的氨基酸序列如（a）或（b）所述：（a）、所述酮还原酶具有如表SEQ ID No.2 所记载的氨基酸序列；（b）、所述酮还原酶为将表SEQ ID No.2 中的氨基酸序列经过一个或多个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加，且能催化α‑氯代‑3‑羟基苯乙酮转化为（R）‑ 2‑氯‑1‑（3‑羟基苯基）乙醇的酮还原酶。

【技术特征摘要】
1.一种制备（R）-2-氯-1-（3-羟基苯基）乙醇的方法，其特征在于：α-氯代-3-羟基苯乙酮在酮还原酶催化作用下，转化为（R）-2-氯-1-（3-羟基苯基）乙醇，所述酮还原酶的氨基酸序列如（a）或（b）所述：（a）、所述酮还原酶具有如表SEQIDNo.2所记载的氨基酸序列；（b）、所述酮还原酶为将表SEQIDNo.2中的氨基酸序列经过一个或多个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加，且能催化α-氯代-3-羟基苯乙酮转化为（R）-2-氯-1-（3-羟基苯基）乙醇的酮还原酶。2.如权利要求1所述的制备（R）-2-氯-1-（3-羟基苯基）乙醇的方法，其特征在于：（b）所述的酮还原酶的氨基酸序列与（a）所述酮还原酶的氨基酸序列具备90%以上的同源性，且能催化α-氯代-3-羟基苯乙酮转化为（R）-2-氯-1-（3-羟基苯基）乙醇。3.如权利要求1所述的制备（R）-2-氯-1-（3-羟基苯基）乙醇的方法，其特征在于：所述酮还原酶的基因序列如下（c）或（d）所示：（c）、基因的核苷酸序列为序列表SEQIDNo.1所示基因序列；（d）、与（c）具有90%以上的同源性，且能催化α-氯代-3-羟基苯乙酮转化为（R）-2-氯-1-（3-羟基苯基）乙醇的酮还原酶的基因序列。4.如权利要求1所述的制备（R）-2-氯-1-（3-羟基苯基）乙醇的方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：竺伟，包蕾，胡集铖，
申请(专利权)人：尚科生物医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31