合成氢硫酸氯吡格雷及其中间体的新方法技术

本发明专利技术涉及一种合成硫酸氢氯吡格雷的新方法，通过2‑噻吩乙胺与N‑苄基‑2‑(2‑氯苯基)‑2‑羰基乙酰胺发生缩合反应，生成亚胺；亚胺不对称氢化反应还原为相应的仲胺。在酸性条件下，仲胺与甲醛发生关环，得到氯吡格雷游离碱，再经硫酸酸化，得到硫酸氢氯吡格雷。本发明专利技术所提供的合成路线短，涉及的反应均为经典有机化学反应，反应条件温和，操作简便，具有高对映选择性、高收率、高转化数的特点，绝大多数底物在催化剂用量万分之一的情况下取得99％以上的转化率和97％～99％的ee值，最高转化数达到100000，具有极高的工业化应用价值。

【技术实现步骤摘要】
合成氢硫酸氯吡格雷及其中间体的新方法
本专利技术属于医药化工中间体合成领域，提供一种合成合成氢硫酸氯吡格雷及其中间体的新方法。
技术介绍
硫酸氢氯吡格雷，化学名(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸氢盐，是赛诺菲(sanofic)公司于1986年研究开发的新一代血小板聚集抑制剂，其结构式如下式所示：硫酸氢氯吡格雷在临床上广泛应用于治疗和预防心肌梗塞、动脉粥样硬化、急性冠脉综合症等心血管类疾病。相对于其他同样疗效的药物，硫酸氢氯吡格雷具有疗效好、价格低、副作用小等优势，临床用量较大。现有技术中关于硫酸氢氯吡格雷的合成均存在总收率低，成本高等缺点，例如：方法一、先合成后拆分法：4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶与α-卤代-2-氯苯乙酸甲酯在碱的作用下生成外消旋的氯吡格雷游离碱，再进行手性拆分。该路线合成外消旋的氯吡格雷的收率较低；应用手性拆分技术，目标产物的收率仅为一半。方法二、先拆分后合成法：将外消旋的邻氯扁桃酸通过手性拆分及甲酯化，得到(R)构型的邻氯扁桃酸甲酯。后与芳基磺酰氯反应，生成具有强离去基团的手性中间体。在碱的作用下，与4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶发生亲核取代反应，构型翻转生成氯吡格雷游离碱。该路线步骤较长，磺酰化收率仅为45％，且容易发生部分消旋化。方法三、先缩合再拆分后环合：以2-氯苯甲醛和2-噻吩乙胺为原料，避免了使用催泪刺激性的α-卤代-2-氯苯乙酸甲酯，且产率有较大提高。但是，反应中需要使用到氰化钠等剧毒物，且水解过程中涉及到强酸条件下的高压反应，这对设备要求非常高，不利于工业化生产。以上工艺路线均需使用到手性拆分这一步骤，这必将造成另一构型异构体的浪费，不符合国家的绿色发展战略。
技术实现思路
本专利技术的目的就是针对上述现有技术的不足，而提供合成氯吡格雷及其中间体的新方法，该方法合成路线短，涉及的反应均为经典有机反应，反应条件温和，操作简便，具有高对映选择性、高收率、高转化数的特点，适合于工业化生产。本专利技术第一方面提供一种式(II)所示的手性仲胺化合物的制备方法：在醇类溶剂中，由式(I)所示的亚胺化合物在催化剂作用下进行不对称氢化反应在一些实施例中，所述催化剂为金属盐与手性配体按照摩尔比为2:1～1:3在醇类溶剂中进行络合反应得到，所述金属盐为[Ir(COD)Cl]2、[Rh(COD)Cl]2或Ru(OAc)2的任意一种；所述手性配体为如下式所示的任意一种：其中，Ar为C6H5,4-Me-C6H5,3,5-Me2C6H3,3,5-(tBu)2C6H3,4-MeO-3,5-(tBu)2C6H2。在一些实施例中，所述亚胺(I)与催化剂的摩尔比为500:1～50000:1，亚胺(I)的质量与醇类溶剂体积的比例为1:6～1:10；在一些实施例中，所述醇类溶剂为乙醇、丙醇、异丁醇或叔丁醇中的一种或几种。在一些实施例中，所述不对称氢化反应氢气压力为20～60大气压，在20-30℃条件下搅拌反应24～48小时。在一些实施例中，所述金属盐与手性配体摩尔比为1:2～1:2.2。本专利技术不对称氢化催化反应具有高对映选择性、高收率、高转化数(TON)的特点，绝大多数底物亚胺(I)在催化剂用量万分之一的情况下取得99％以上的转化率和97％～99％以上的ee值。本专利技术第二方面提供一种合成氯吡格雷游离碱(III)的新方法，包括以下步骤：1)将2-噻吩乙胺、N-苄基-2-(2-氯苯基)-2-羰基乙酰胺在110～130℃下，在芳烃溶剂中进行缩合反应，制得亚胺(I)2)在醇类溶剂中，将步骤1)所得的亚胺(I)在催化剂存在下进行不对称氢化反应3)在有机溶剂中，手性仲胺(II)在酸和甲醛存在下进行成环反应制得氯吡格雷(III)在一些实施例中，所述步骤1)中芳烃溶剂为苯、甲苯、间二甲苯、邻二甲苯或对二甲苯；在一些实施例中，在步骤2)中所述醇类溶剂为乙醇、丙醇、异丁醇或叔丁醇中的一种或几种；在一些实施例中，所述步骤2)具体操作步骤为将步骤1)所得的亚胺(I)加入到不锈钢高压反应釜中，再加入催化剂，充入氢气，氢气压力为20～60大气压，在20-30℃条件下搅拌反应24～48小时，蒸馏除去溶剂，得到手性仲胺(III)；其中所用亚胺(II)与催化剂的摩尔比为500:1～50000:1，亚胺(II)的质量与有机溶剂体积的比例为1:6～1:10；在一些实施例中，所述步骤2)中催化剂是由金属盐与手性配体按照摩尔比为2:1～1:3在醇类溶剂中进行络合反应得到；反应的温度为室温，反应时间为0.5～3小时，络合得到的催化剂不进行分离，直接用于催化不对称氢化反应；其中，所述金属盐为[Ir(COD)Cl]2、[Rh(COD)Cl]2或Ru(OAc)2的任意一种，所述手性配体为如下式所示的任意一种：其中，Ar为C6H5,4-Me-C6H5,3,5-Me2C6H3,3,5-(tBu)2C6H3,4-MeO-3,5-(tBu)2C6H2。在一些实施例中，在步骤3)中，所述手性仲胺(II)与有机溶剂的质量体积比例为1:5～1:10；所述甲醛与酸选自浓度为30％～40％的多聚甲醛和浓硫酸，所用手性仲胺(II)与多聚甲醛的质量比例为1:5～1:10，浓硫酸的质量为多聚甲醛质量的5％～20％；在一些实施例中，所述步骤3)中所用到的有机溶剂取自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯的任意一种；本专利技术第三方面提供由氯吡格雷游离碱(III)制备硫酸氢氯吡格雷的方法，其包括以下步骤：氯吡格雷游离碱溶于有机溶剂，所述称取的氯吡格雷游离碱的质量与有机溶剂体积的比例为1:5～1:8；将该氯吡格雷游离碱的有机溶剂溶液降温至0～5℃，滴加0.5～2.0倍量的浓硫酸，滴加完毕后，在0～5℃温度下继续搅拌反应10～24小时。过滤，有机溶剂洗涤，在35～40℃条件下，真空干燥所得固体10～20小时，得硫酸氢氯吡格雷。在一些实施例中，所述有机溶剂取自乙酸乙酯或丙酮的任意一种；所述浓硫酸的浓度为98％。本专利技术采用上述方案所带来的有益效果是：第一，本专利技术的方法合成路线短，原料商业易得；第二，本专利技术的合成方法中，四步反应均为经典有机化学反应，反应效率高，反应条件温和，易操作。第三，本专利技术的合成方法中，四步反应收率都很高，总收率可达到70％以上，使产品的成本大幅度降低；第四，本专利技术的合成方法中，四步反应所用到的溶剂和试剂都为常见的有机化学试剂，可以回收重复利用，降低成本。第五，本专利技术的合成方法中，四步反应所用仪器设备均未见超高温或超低温或其他复杂而难以实现的条件；实验过程中无特殊、有毒有害试剂使用，有利于产品工业化生产。定义和一般术语现在详细描述本专利技术的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本专利技术意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本专利技术范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本专利技术。本专利技术绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。应进一步认识到，本专利技术的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(II)所示的手性仲胺化合物的制备方法：在醇类溶剂中，由式(I)所示的亚胺化合物在催化剂作用下进行不对称氢化反应

【技术特征摘要】
1.式(II)所示的手性仲胺化合物的制备方法：在醇类溶剂中，由式(I)所示的亚胺化合物在催化剂作用下进行不对称氢化反应其特征在于：所述催化剂为金属盐与手性配体按照摩尔比为2:1～1:3在醇类溶剂中进行络合反应得到，所述金属盐为[Ir(COD)Cl]2、[Rh(COD)Cl]2或Ru(OAc)2的任意一种；所述手性配体为如下式所示的任意一种：其中，Ar为C6H5,4-Me-C6H5,3,5-Me2C6H3,3,5-(tBu)2C6H3,4-MeO-3,5-(tBu)2C6H2。2.如权利要求1所述的制备方法，其中所用亚胺(I)与催化剂的摩尔比为500:1～50000:1，亚胺(I)的质量与醇类溶剂体积的比例为1:6～1:10；所述醇类溶剂为乙醇、丙醇、异丁醇或叔丁醇中的一种或几种。3.如权利要求1所述的制备方法，所述不对称氢化反应氢气压力为20～60大气压，在20-30℃条件下搅拌反应24～48小时。4.如权利要求1所述的制备方法，所述金属盐与手性配体摩尔比为1:2～1:2.2。5.一种合成氯吡格雷(III)的新方法，包括以下步骤：1)将2-噻吩乙胺、N-苄基-2-(2-氯苯基)-2-羰基乙酰胺在110～130℃下，在芳烃溶剂中进行缩合反应2)在醇类溶剂中，将步骤1)所得的亚胺(I)在催化剂存在下进行不对称氢化反应3)在有机溶剂中，手性仲胺(II)在酸和甲醛存在下进行成环反应制得氯吡格雷(III)6.根据权利要求1所述合成氯吡格雷(III)的新方法，其特征在于：所述步骤1)中芳烃溶剂为苯、甲苯、间二甲苯、邻二甲苯或对二甲苯。7.根据权利要求1所述合成氯吡...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵攀霖，马保德，王江，丁小兵，张绪穆，
申请(专利权)人：南方科技大学，
类型：发明
国别省市：广东,44