一类吉玛烷型倍半萜化合物及其药用组合物与制备方法和应用技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一类吉玛烷型倍半萜化合物及其药用组合物与制备方法和应用。本发明专利技术一类吉玛烷型倍半萜化合物结构如下通式I～VIII所示，或其药学上可接受的盐/衍生物，或其立体异构体：

【技术实现步骤摘要】
一类吉玛烷型倍半萜化合物及其药用组合物与制备方法和应用
本专利技术属于医药
，特别涉及一类吉玛烷型倍半萜化合物及其药用组合物与制备方法和应用。
技术介绍
心血管疾病(cardiovasculardisease，简称CVD)是一类循环系统疾病，常见的心血管疾病包括冠状动脉症候群、高血压性心脏病、风湿性心脏病、心肌病变、先天性心脏病以及周边动脉阻塞性疾病等。心血管疾病是全球最常见的死因之一。2018年，世界卫生组织称每年因心血管疾病死亡的人数在1800万人左右，在发展中国家里不管哪个年龄层因心血管疾病死亡率都在上升。而心肌纤维化是多种心血管疾病不断进展最终导致心脏功能障碍的一个重要病理过程，是心肌重构的关键病理特征和重要形成原因。心肌纤维化很可能是由于心脏成纤维细胞的不适当增殖导致的心脏瓣膜异常增厚，但更常见的是指心肌中细胞外基质的过渡沉积。心肌成纤维细胞约占心脏细胞总数的60％～70％，是分泌产生细胞外基质(Extracellularmatrix，ECM)的主要来源，在心肌纤维化的发生发展过程中发挥至关重要的作用。心肌成纤维细胞的过度增殖和ECM合成增加是导致心肌纤维化的主要原因。心肌纤维化分子机制非常复杂，涉及多种细胞因子(如生长因子、炎性因子、内皮衍生因子)、氧化应激及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-Angiotensin-AldosteroneSystem，RAAS)的参与。而其中TGF-β/Smad信号通路是心肌纤维化进程中至关重要的通路，研究表明抑制TGF-β/Smad信号通路能够高效的对抗心肌纤维化。因此，针对这个信号通路抑制剂的研究，有望成为抗心肌纤维化药物研究的新的突破口。其他药物则主要通过改善高血压、心肌肥大、肺动脉高压等具体适应症来缓解心肌纤维化的进程，作用效果和机制仍需进一步研究。因此，开发高效低毒的抗心肌纤维化新药具有重要的现实意义。南木香(AristolochiayunnanensisFranch)为马兜铃科植物，该植物体内含有许多倍半萜成分，尤其是吉玛烷型倍半萜。从该植物中得到的吉玛烷型倍半萜结构主要特征如下所示：具有一个10元环的碳骨架；在C-1和C-10位，C-8和C-9位分别存在双键时，烯丙位(C-9和C-1)上氢能被取代；C-4，5和6位之间形成α，β-不饱和酮-γ酯；同时在C-7位有异丙稀基，C-10位存在一个甲基。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本专利技术的首要目的在于提供一类吉玛烷型倍半萜化合物。本专利技术另一目的在于提供基于上述吉玛烷型倍半萜化合物的药用组合物。本专利技术再一目的在于提供上述吉玛烷型倍半萜化合物在制备抗心肌纤维化药物上的应用。本专利技术再一目的在于提供一种上述吉玛烷型倍半萜化合物的制备方法。本专利技术的目的通过下述方案实现：一类吉玛烷型倍半萜化合物，结构如下通式I～VIII所示，或其药学上可接受的盐/衍生物，或其立体异构体：式I中，C-1和C-10位为双键，R1为α-羟基或β-羟基；式II中，C-9和C-10位间形成双键时，R2为α取代，为羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氟或氯；当R2为羟基时，羟基可被乙酰基、对硝基苯甲酰基、对三氟甲基苯甲酰基、噻吩甲酰基和2-氯-3-吡啶甲酰基等取代，羟基也可以被氧化为羰基；R3为β取代，为羟胺或三氧化氮；或C-14和C-10形成双键时，R2可以为氟；式III中，C-9和C-10位间形成双键，C-1位形成肟基，R4可为羟基，乙酰基、呋喃甲酰基或苯甲酰基；式IV中，C-1和C-10位形成双键且内酯环被水解并成乙酯时，C-4和C-5位间、C-11和C-12位间同时形成双键；C-7和C-11位间为单键或双键；式V中，C-11和C-12被环氧化，C-1和C-10也被环氧化；并可为差向异构体；式VII中，仅C-1和C-10被环氧化；式VI中，C-11和C-12被环氧化，C-9和C-10也被环氧化，C1位被羟基取代；式VIII中，C-10与C-4偶联形成5/7双环系统，同时C-5位被羟基取代，C-1位被过氧叔丁基取代。进一步地，本专利技术所述吉玛烷型倍半萜化合物，优选具有如下所示结构，或其药学上可接受的盐/衍生物，或其立体异构体：进一步地，本专利技术所述吉玛烷型倍半萜化合物，或其药学上可接受的盐/衍生物，或其立体异构体，优选为YXJCN-1、YDXN-1、YQYHN及YXZN-2中的至少一种。本专利技术还提供一种基于上述吉玛烷型倍半萜化合物的药用组合物。所述药用组合物包括上述吉玛烷型倍半萜化合物、其药学上可接受的盐/衍生物、其立体异构体、及药学上可接受的载体中的至少一种。本专利技术还提供上述吉玛烷型倍半萜化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、或其药学上可接受的载体在制备抗心肌纤维化药物上的应用。所述应用中，所述吉玛烷型倍半萜化合物，或其药学上可接受的盐/衍生物，或其立体异构体、或其药学上可接受的载体，优选为YXJCN-1、YDXN-1、YQYHN及YXZN-2中的至少一种。本专利技术还提供一种上述吉玛烷型倍半萜化合物的制备方法，对YS-45进行包括酰化反应、氧化反应、α,β不饱和酮的1，2加成反应、水解和烯丙位上的取代中的至少一种，得到吉玛烷型倍半萜化合物。所述YS-45可从南木香中分离得到或可通过市售购买得到。所述从南木香中分离得到YS-45可通过包括以下步骤方法得到：(1)将南木香粉碎，95％乙醇水溶液浸渍、超声处理，过滤，减压浓缩，干燥，得到南木香醇粗提取物；(2)将南木香醇粗提取物用乙酸乙酯萃取，随后将乙酸乙酯部分载于MCI柱，使用甲醇水溶液洗脱，收集洗脱液；(3)将洗脱液浓缩，通过正相硅胶柱层析、凝胶柱层析、ODS柱层析或高效液相色谱中的至少一种分离，得到吉玛烷型倍半萜化合物YS-45。作为上述制备方法的进一步改进，步骤(3)中，所述正相硅胶柱层析的洗脱剂为石油醚-二氯甲烷、石油醚-乙酸乙酯、石油醚-丙酮和二氯甲烷-甲醇。作为上述制备方法的进一步改进，步骤(1)中，所述95％乙醇水溶液的用量为南木香质量的2～4倍。进一步地，步骤(2)中，所述甲醇水溶液的体积浓度分别为50％、70％、90％、100％。所述YS-45结构式如下所示：本专利技术相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：本专利技术申请人首次对吉玛烷型倍半萜YS-45进行结构改造，并将其应用于制备抗心肌心肌纤维化药物中。通过抗心肌纤维化实验结果显示，本专利技术的吉玛烷型倍半萜化合物均具有较好的抗心肌纤维化活性，有望开发为新型的抗心肌纤维化药物，尤其化合物YQYHN具有突出的开发为抗心肌纤维化新药的潜力。附图说明图1为本专利技术制备方法中化合物YS-45的分离流程图。图2和图3分别为化合物YS-45的核磁共振氢谱和碳谱图。图4和图5分别是化合物YXCJN-1的核磁共振氢谱和碳谱图。图6和图7分别是化合物YDXN-1的核磁共振氢谱和碳谱图。图8和图9分别是化合物YQYHN的核磁共振氢谱和碳谱图。图10和图11分别是化合物YXZN-2的核磁共振氢谱和碳谱图。图12是化合物YQYHN对TGFβ1诱导的FN，α-SMA和CollagenⅠ和Ⅲ的抑制作用。图13是化合物YQYHN对TGFβ1诱导的mRNA水平上的FN，α-SMA和CollagenⅠ和Ⅲ的抑制作用。图14是本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类吉玛烷型倍半萜化合物，其特征在于结构如下通式I～VIII所示，或其药学上可接受的盐/衍生物，或其立体异构体：

【技术特征摘要】
1.一类吉玛烷型倍半萜化合物，其特征在于结构如下通式I～VIII所示，或其药学上可接受的盐/衍生物，或其立体异构体：式I中，C-1和C-10位为双键，R1为α-羟基或β-羟基；式II中，C-9和C-10位间形成双键时，R2为α取代，为羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氟或氯；或当R2为羟基时，羟基被乙酰基、对硝基苯甲酰基、对三氟甲基苯甲酰基、噻吩甲酰基和2-氯-3-吡啶甲酰基取代，或羟基被氧化为羰基；R3为β取代，为羟胺或三氧化氮；或C-14和C-10形成双键时，R2为氟；式III中，R4为羟基、乙酰基、呋喃甲酰基或苯甲酰基；式IV中，C-1和C-10位形成双键且内酯环被水解并成乙酯时，C-4和C-5位间、C-11和C-12位间同时形成双键；C-7和C-11位间为单键或双键；式V中，C-11和C-12被环氧化，C-1和C-10也被环氧化；或为差向异构体；式VI中，C-11和C-12被环氧化，C-9和C-10也被环氧化，C1位被羟基取代；式VII中，仅C-1和C-10被环氧化；式VIII中，C-10与C-4偶联形成5/7双环系统，同时C-5位被羟基取代，C-1位被过氧叔丁基取代。2.根据权利要求1所述的吉玛烷型倍半萜化合物，其特征在于具有如下所示结构，或其药学上可接受的盐/衍生物，或其立体异构体：3.根据权利要求1所述的吉玛烷型倍半萜化合物，其特征在于具有如下所示结构，或其药学上可接受的盐/衍生物，或其立体异构体：4.一种基于权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹胜，唐贵华，娄兰兰，陈淋，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东,44