用于提高抗体稳定性的缓冲制剂制造技术

本公开内容提供了阿达木单抗的缓冲制剂。所述制剂包含缓冲液和聚山梨醇酯80，所述缓冲液包含乙酸盐、山梨醇、组氨酸和/或组氨酸盐和任选的精氨酸和/或精氨酸盐。所述制剂具有酸性pH，并提高抗体(包括阿达木单抗抗体)的热、构象和胶体稳定性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于提高抗体稳定性的缓冲制剂相关申请本申请要求2016年2月3日提交的美国专利申请号62/290,654的优先权，其内容通过引用以其整体结合到本文中。序列表的并入2017年1月30日创建、大小为12KB、名称为“ONBI-006001WO_SeqList.txt”的文本文件的内容通过引用以其整体结合到本文中。专利
本公开内容总体上涉及抗体制剂化学的领域。更具体地，本公开内容涉及用于抗体贮存的缓冲制剂，其提高抗体的热稳定性、构象和胶体稳定性，从而提高抗体的长期贮存。背景本说明书全文引用了各种出版物，包括专利、公布的申请、登记号、技术论文和学术论文。这些引用的出版物各自通过引用以其整体结合到本文中并用于所有目的。作为生物制剂价格竞争与创新法案(BPCIA)的一部分，如果数据显示生物药物产品(自活的生物体产生或衍生)尤其是与批准的生物产品"高度类似的"，则所述生物药物产品可表示为"生物类似的"。生物类似的产品应至少保留美国食品和药品管理局(U.S.FoodandDrugAgency)批准的生物产品的生物功能和治疗功效。然而，生物类似的产品可与已批准的生物产品不同地配制。该制剂可改善生物药物产品的稳定性和贮存期，还可改善在治疗特定疾病或病况中的功效。该制剂还可改善其它给药方面，包括减少患者不适，或减少在给予已批准的生物产品时患者可能经历的其它不利作用。抗体分子可用作生物药物，并且许多这样的抗体经批准用于人。抗体分子可作为生物类似物(biosimilar)而产生，从而重新配制。本领域中对高品质的抗体生物类似物仍存在需要。简述本公开内容的特征在于缓冲的抗体制剂(即，本公开内容的组合物)，其包含抗体。所述抗体可特异性结合肿瘤坏死因子α。所述抗体可含有包含氨基酸序列EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSAITWNSGHIDYADSVEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVSYLSTASSLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQIDNO:1)的重链和包含氨基酸序列DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQRYNRAPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQIDNO:2)的轻链。在某些实施方案中，抗体的重链含有包含氨基酸序列EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSAITWNSGHIDYADSVEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVSYLSTASSLDYWGQGTLVTVSS(SEQIDNO:3)的可变区、包含氨基酸序列ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV(SEQIDNO:4)的第一恒定区(CH1结构域)、包含氨基酸序列EPKSCDKTHTCP(SEQIDNO:5)的铰链区、包含氨基酸序列PCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYK(SEQIDNO:6)的第二恒定区(CH2结构域)和包含氨基酸序列CKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQIDNO:7)的第三恒定区(CH3结构域)。在某些实施方案中，抗体的轻链含有包含氨基酸序列DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQRYNRAPYTFGQGTKVEIKR(SEQIDNO:8)的可变区和包含氨基酸序列TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQIDNO:9)的恒定区。在某些实施方案中，抗体可含有包含氨基酸序列EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSAITWNSGHIDYADSVEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVSYLSTASSLDYWGQGTLVTVSS(SEQIDNO:3)的可变重链和包含氨基酸序列DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQRYNRAPYTFGQGTKVEIKR(SEQIDNO:8)的可变轻链。除了抗体之外，所述制剂(即，本公开内容的组合物)还包含(b)水性缓冲液，其包含约10mM-约30mM的乙酸或乙酸盐，优选地乙酸钠三水合物、约15mM-约20mM的组氨酸和/或组氨酸盐和约0mM-约30mM的精氨酸、约200mM-约206mM的山梨醇，和(c)约0.07%(v/v)-约0.15%(v/v)的非离子表面活性剂，例如聚山梨醇酯80。缓冲的抗体制剂具有约5.1-约5.3、优选地约5.2的pH。本公开内容提供缓冲的抗体制剂，其包含(a)抗体，所述抗体含有包含SEQIDNO:1的氨基酸序列的重链和包含SEQIDNO:2的氨基酸序列的轻链；(b)缓冲液，所述缓冲液包含(1)约1mM-约30mM的乙酸盐，(2)约10mM-约30mM的组氨酸和/或组氨酸盐，(3)约201mM-约205mM的山梨醇，和(c)约0.08%(v/v)-约0.12%(v/v)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种缓冲的抗体制剂，其包含(a) 抗体，所述抗体含有包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列的轻链；(b) 缓冲液，所述缓冲液包含(1) 约1 mM‑约30 mM的乙酸盐，(2) 约10 mM‑约30 mM的组氨酸和/或组氨酸盐，(3) 约201 mM‑约205 mM的山梨醇，和(c) 约0.08% (v/v)‑约0.12% (v/v)的聚山梨醇酯80，其中所述抗体制剂具有约5.1‑约5.3的pH。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.03 US 62/2906541.一种缓冲的抗体制剂，其包含(a)抗体，所述抗体含有包含SEQIDNO:1的氨基酸序列的重链和包含SEQIDNO:2的氨基酸序列的轻链；(b)缓冲液，所述缓冲液包含(1)约1mM-约30mM的乙酸盐，(2)约10mM-约30mM的组氨酸和/或组氨酸盐，(3)约201mM-约205mM的山梨醇，和(c)约0.08%(v/v)-约0.12%(v/v)的聚山梨醇酯80，其中所述抗体制剂具有约5.1-约5.3的pH。2.权利要求1的缓冲的抗体制剂，其中(b)的缓冲液进一步包含约0.1-约30mM的精氨酸和/或精氨酸盐。3.权利要求1或2的缓冲的抗体制剂，其中所述乙酸盐包含乙酸钠三水合物。4.权利要求1-3中任一项的缓冲的抗体制剂，其中pH是约5.2。5.权利要求1-4中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂包含约35mg-约45mg的所述抗体。6.权利要求1-4中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂包含约37mg-约43mg的所述抗体。7.权利要求1-4中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂包含约40mg的所述抗体。8.权利要求1-7中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂不包含NaCl、柠檬酸盐或磷酸盐。9.权利要求1-8中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约10mM-约30mM的乙酸盐。10.权利要求1-8中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约15mM-约25mM的乙酸盐。11.权利要求1-8中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约20mM的乙酸盐。12.权利要求1-8中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约1mM的乙酸盐。13.权利要求1-12中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约15mM-约25mM的组氨酸和/或组氨酸盐。14.权利要求1-12中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约20mM的组氨酸和/或组氨酸盐。15.权利要求1-14中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约202mM-约204mM的山梨醇。16.权利要求1-14中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约203mM的山梨醇。17.权利要求2-16中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约10mM-约30mM的精氨酸和/或精氨酸盐。18.权利要求2-16中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约18mM-约20mM的精氨酸和/或精氨酸盐。19.权利要求2-16中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述缓冲液包含约19mM的精氨酸和/或精氨酸盐。20.权利要求1-19中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂包含约0.09%(v/v)-约0.11%(v/v)的聚山梨醇酯80。21.权利要求1-19中任一项的缓冲的抗体制剂，其中所述制剂包含约0.1%(v/v)的聚山梨醇酯80。22.用于治疗类风湿性关节炎的方法，包括给予有需要的受试者有效治疗类风湿性关节炎的量的权利要求1-21中任一项的缓冲的抗体制剂。23.权利要求22的方法，其中所述受试者是人。24.权利要求22或23的方法，其中所述给予步骤包括皮下注射所述抗体制剂。25.用于治疗幼年性特发性关节炎的方法，包括给予有需要的受试者有效治疗幼年性特发性关节炎的量的权利要求1-21中任一项的缓冲的抗体制剂。26.权利要求25的方法，其中所述受试者是人。27.权利要求25或26的方法，其中所述给予步骤包括皮下注射所述抗体制剂。28.用...

【专利技术属性】
技术研发人员：海腾·古特卡，玛丽亚·塔德伊，杰西卡·张，
申请(专利权)人：安口生物公司，
类型：发明
国别省市：美国,US