贝伐珠单抗的缓冲制剂制造技术

本发明专利技术提供贝伐珠单抗的缓冲水性制剂。所述制剂包括包含海藻糖或蔗糖的柠檬酸盐磷酸盐缓冲剂和聚山梨酯20。所述制剂具有约5.8至约6.0的酸性pH，并提高贝伐珠单抗分子的构象和胶体稳定性。在该柠檬酸盐磷酸盐缓冲剂中减效可逆聚集体和共价二聚体的水平低，并且这种缓冲剂进一步提供抗储存应力的保护，但不修改或改变抗体的任何关键生物物理描述符。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】贝伐珠单抗的缓冲制剂相关申请的交叉参考本申请要求2015年12月29日提交的临时申请U.S.62/272,116的权益和优先权，其内容全文通过引用以其整体结合到本文中。序列表的并入名称为“ONBI005001WOSeqList.txt”，2016年12月27日创建，大小为8.4KB的文本文件的内容通过引用以其整体结合到本文中。专利
本专利技术一般涉及抗体制剂化学领域。更具体地讲，本专利技术涉及血管内皮生长因子的抗体的缓冲制剂，该制剂提高抗体的热稳定性和胶体稳定性，从而促进抗体的长期储存。专利技术背景作为生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)的部分，如果数据显示生物药物制品与已批准的生物制品尤其“高度相似”，则可证明该生物药物制品(在活的生物体中产生或得到)是“生物相似的”。生物相似制品应至少保持美国食品药品管理局批准的生物制品的生物功能和疗效。然而，生物相似制品可与已批准的生物制品有区别地配制。制剂可改善生物药物制品的稳定性和保质期储存，也可改善治疗具体疾病或病症的效力。制剂也可改善给药的其它方面，包括在给予已批准的生物制品时患者可能经历的患者不适或其它不良作用的减轻。抗体分子可用作生物药品，很多这样的抗体被批准用于人。抗体分子可作为生物相似物产生，并因此重新配制。在本领域仍需要高品质的抗体生物相似物。已知以商标Avastin®(Genentech,Inc.,SanFrancisco,CA)销售的贝伐珠单抗抗体在储存条件下以两种形式聚集——非共价可逆聚集体和共价非可逆聚集体。相信后者(共价聚集体)在抗原结合结构域中存在，因此，减少可用于结合到血管内皮生长因子(VEGF)的结合位点数。结果是，抗体效力减小。一般需要减少此类聚集体，特别是对于抗体，如贝伐珠单抗。本公开内容满足本领域的这些需要。专利技术概述本专利技术特征是用于储存贝伐珠单抗的缓冲制剂。贝伐珠单抗可包括包含SEQIDNO:1的氨基酸序列的重链和包含SEQIDNO:2的氨基酸序列的轻链，或包含SEQIDNO:3的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQIDNO:4的氨基酸序列的轻链可变区。在缓冲制剂中，贝伐珠单抗可以约10mg/ml至约50mg/ml，或更优选约15mg/ml至约35mg/ml，或更优选约24mg/ml至约27mg/ml，或更优选约25mg/ml或约25.5mg/ml的浓度存在。制剂为水性的，且缓冲剂可包含柠檬酸盐磷酸盐或乙酸钠，和制剂还可包括稳定剂(其包含糖，如海藻糖或蔗糖)以及温和的表面活性剂，如聚山梨酯20。制剂优选具有约5.6至约6.1的酸性pH，在一些方面，pH为约5.6或约5.8或约6。在一些方面，制剂包括包含约10mM至约100mM柠檬酸盐磷酸盐的缓冲剂、约100mM至约200mM海藻糖和约0.01%(v/v)至约0.1%(v/v)的聚山梨酯20，且具有约5.7至约6.1的pH。柠檬酸盐磷酸盐可以在约30mM至约70mM、约40mM至约60mM、约48mM至约52mM、约49mM至约51mM或约50mM至约51mM的浓度范围，或者可以在约50mM或约51mM的浓度。海藻糖可以在约120mM至约180mM、约150mM至约170mM、约157mM至约161mM、约140mM至约180mM或约158mM至约160mM的浓度范围，或在约159mM或约160mM的浓度。聚山梨酯可以在约0.02%(v/v)至约0.06%(v/v)或约0.03%(v/v)至约0.05%(v/v)的浓度范围，或可以在约0.04%(v/v)的浓度。制剂pH可以为约5.8，或者可以为约6。在一些方面，制剂包括包含约5mM至约25mM三水乙酸钠的缓冲剂、约150mM至约201mM的蔗糖和约0.03%(v/v)至约0.05%(v/v)的聚山梨酯20，且具有约5.5至约5.9的pH。三水乙酸钠可以在约11mM至约19mM、约13mM至约17mM或约13mM至约16mM的浓度范围，或者可以在约15mM的浓度。蔗糖可以在约165mM至约185mM、约170mM至约180mM或约174mM至约176mM的浓度范围，或者可以在约175mM的浓度。本公开提供一种缓冲抗体制剂，该制剂包含抗体，该抗体包括包含SEQIDNO:1的氨基酸序列的重链和包含SEQIDNO:2的氨基酸序列的轻链；缓冲剂，该缓冲剂包含约10mM至约100mM柠檬酸盐磷酸盐；约100mM至约200mM海藻糖；和约0.01%(v/v)至约0.1%(v/v)的聚山梨酯20，其中抗体制剂具有约5.7至约6.1的pH。优选抗体制剂在5℃冷藏条件下储存时稳定至少18个月。本公开还提供一种缓冲抗体制剂，该制剂包含约15mg/ml至约35mg/ml的抗体，该抗体包括包含SEQIDNO:1的氨基酸序列的重链和包含SEQIDNO:2的氨基酸序列的轻链；缓冲剂，该缓冲剂包含约40mM至约60mM柠檬酸盐磷酸盐；约140mM至约180mM海藻糖；和约0.02%(v/v)至约0.06%(v/v)的聚山梨酯20，其中抗体制剂具有约5.7至约6.1的pH。优选抗体制剂在5℃冷藏条件下储存时稳定至少18个月。本公开提供一种缓冲抗体制剂，该制剂包含约24mg/ml至约27mg/ml的抗体，该抗体包括包含SEQIDNO:1的氨基酸序列的重链和包含SEQIDNO:2的氨基酸序列的轻链；缓冲剂，该缓冲剂包含约48mM至约52mM柠檬酸盐磷酸盐；约157mM至约161mM海藻糖；和约0.03%(v/v)至约0.05%(v/v)的聚山梨酯20，其中抗体制剂具有约5.8至约6.0的pH。优选抗体制剂在5℃冷藏条件下储存时稳定至少18个月。本公开提供一种缓冲抗体制剂，该制剂包含抗体，该抗体包括包含SEQIDNO:1的氨基酸序列的重链和包含SEQIDNO:2的氨基酸序列的轻链；缓冲剂，该缓冲剂包含约50mM柠檬酸盐磷酸盐；约159mM海藻糖和约0.04%(v/v)的聚山梨酯20，其中抗体制剂具有约5.8或约6的pH。优选抗体制剂在5℃冷藏条件下储存时稳定至少18个月。本公开还提供一种缓冲抗体制剂，该制剂包含约20mg/ml至约30mg/ml的抗体，该抗体包括包含SEQIDNO:1的氨基酸序列的重链和包含SEQIDNO:2的氨基酸序列的轻链；缓冲剂，该缓冲剂包含约5mM至约25mM的乙酸钠；约150mM至约201mM的蔗糖；和约0.03%(v/v)至约0.05%(v/v)的聚山梨酯20，其中抗体制剂具有约5.6至约5.8的pH。优选抗体制剂在5℃冷藏条件下储存时稳定至少18个月。本公开还提供一种缓冲抗体制剂，该制剂包含约24mg/ml至约26mg/ml的抗体，该抗体包括包含SEQIDNO:1的氨基酸序列的重链和包含SEQIDNO:2的氨基酸序列的轻链；缓冲剂，该缓冲剂包含约13mM至约17mM的乙酸钠；约170mM至约180mM的蔗糖；和约0.03%(v/v)至约0.05%(v/v)的聚山梨酯20，其中抗体制剂具有约5.6至约5.8的pH。优选抗体制剂在5℃冷藏条件下储存时稳定至少18个月。本公开还提供一种缓冲抗体制剂，该制剂包含抗体，该抗体包括包含SEQIDNO:1的氨基酸序列的重链和包含SEQIDNO:2的氨基酸序列的轻链；缓冲剂，该缓冲剂包含约1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种缓冲抗体制剂，其包含抗体，所述抗体包括包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链；缓冲剂，所述缓冲剂包含约10 mM至约100 mM的柠檬酸盐磷酸盐；约100 mM至约200 mM的海藻糖；和约0.01%(v/v)至约0.1%(v/v)的聚山梨酯20，其中所述抗体制剂具有约5.7至约6.1的pH，其中所述抗体制剂在5℃冷藏条件下储存时稳定至少18个月。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.29 US 62/2721161.一种缓冲抗体制剂，其包含抗体，所述抗体包括包含SEQIDNO:1的氨基酸序列的重链和包含SEQIDNO:2的氨基酸序列的轻链；缓冲剂，所述缓冲剂包含约10mM至约100mM的柠檬酸盐磷酸盐；约100mM至约200mM的海藻糖；和约0.01%(v/v)至约0.1%(v/v)的聚山梨酯20，其中所述抗体制剂具有约5.7至约6.1的pH，其中所述抗体制剂在5℃冷藏条件下储存时稳定至少18个月。2.权利要求1的制剂，其中所述制剂包含约10mg/ml至约50mg/ml的所述抗体。3.权利要求1的制剂，其中所述制剂包含约15mg/ml至约35mg/ml的所述抗体。4.权利要求1的制剂，其中所述制剂包含约24mg/ml至约27mg/ml的所述抗体。5.权利要求1的制剂，其中所述制剂包含约25mg/ml至约26mg/ml的所述抗体。6.权利要求1的制剂，其中所述制剂包含约25.5mg/ml的所述抗体。7.权利要求1的制剂，其中所述制剂包含约25mg/ml的所述抗体。8.权利要求1的制剂，其中所述缓冲剂包含约30mM至约70mM的柠檬酸盐磷酸盐。9.权利要求1的制剂，其中所述缓冲剂包含约40mM至约60mM的柠檬酸盐磷酸盐。10.权利要求1的制剂，其中所述缓冲剂包含约48mM至约52mM的柠檬酸盐磷酸盐。11.权利要求1的制剂，其中所述缓冲剂包含约49mM至约51mM的柠檬酸盐磷酸盐。12.权利要求1的制剂，其中所述缓冲剂包含约50mM至约51mM的柠檬酸盐磷酸盐。13.权利要求1的制剂，其中所述缓冲剂包含约50mM的柠檬酸盐磷酸盐。14.权利要求1的制剂，其中所述缓冲剂包含约51mM的柠檬酸盐磷酸盐。15.权利要求1的制剂，其中所述制剂包含约120mM至约180mM的海藻糖。16.权利要求1的制剂，其中所述制剂包含约140mM至约180mM的海藻糖。17.权利要求1的制剂，其中所述制剂包含约150mM至约170mM的海藻糖。18.权利要求1的制剂，其中所述制剂包含约157mM至约161mM的海藻糖。19.权利要求1的制剂，其中所述制剂包含约158mM至约160mM的海藻糖。20.权利要求1的制剂，其中所述制剂包含约159mM的海藻糖。21.权利要求1的制剂，其中所述制剂包含约160mM的海藻糖。22.权利要求1的制剂，其中所述制剂包含约0.02%(v/v)至约0.06%(v/v)的聚山梨酯20。23.权利要求1的制剂，其中所述制剂包含约0.03%(v/v)至约0.05%(v/v)的聚山梨酯20。24.权利要求1的制剂，其中所述制剂包含约0.04%(v/v)的聚山梨酯20。25.权利要求1的方法，其中所述制剂具有约5.8的pH。26.权利要求1的方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：M塔代，J张，H古特卡，
申请(专利权)人：安口生物公司，
类型：发明
国别省市：美国,US