mRNA介导的免疫方法技术

本披露涉及免疫方法以及产生抗体的方法，这些方法使用包含阳离子脂质和编码免疫原(例如，靶蛋白或其片段)的多核苷酸分子的组合物，该多核苷酸分子例如是多核糖核苷酸分子，例如mRNA。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】mRNA介导的免疫方法本申请要求于2016年8月7日提交的美国临时申请号62/371,834以及于2016年9月26日提交的美国临时申请号62/399,544的权益，这些申请中的每个通过引用以其全文结合在此。序列表本申请含有已经以ASCII格式电子递交的序列表并且该序列表通过引用以其全文并入本文。所述ASCII副本创建于2017年8月3日，名称为PAT057169-WO-PCT_SL.txt并且大小为146,992字节。
本披露属于免疫学领域。特别地，本披露涉及使用包含阳离子脂质和多核苷酸分子的组合物的免疫方法，该多核苷酸例如是编码免疫原(例如，靶蛋白或其片段)的多核糖核苷酸分子(例如，mRNA)。本披露还涉及从免疫动物(例如，非人动物)产生抗体(例如，单克隆抗体)以制备治疗性抗体的方法，并且涉及抗体本身。
技术介绍
体内治疗性单克隆抗体的开发通常受限于产生可用于免疫的高质量抗原的能力。理想地，抗原应该是高度纯化的蛋白质，具有完整的结构构象并具有足够的来自动物宿主菌株的序列变异，以打破免疫耐受性并诱导强烈的体液反应。然而，对于许多旨在用作抗原的靶蛋白，由于诸如以下的问题，不可能满足这些要求：抑制过表达/纯化的蛋白质的固有差的生物物理特性以及，宿主产生细胞中的细胞毒性以及靶蛋白氨基酸序列的免疫原性差等问题。传统的动物免疫方法采用了两种用于生成抗体的一般策略。第一种策略涉及在佐剂的存在下重复注射处于纯化形式的全长蛋白质抗原以增强免疫应答。对于小到中等大小的可溶性蛋白质，该程序可以是用于产生针对处于其天然构象的抗原的单克隆抗体的成功方法。对于非常大的蛋白质、跨膜蛋白、具有常见的翻译后修饰的蛋白质或具有较差溶解性的蛋白质，此方法的实用性非常有限，因为难以获得免疫所需量的纯的天然的全长蛋白质。第二种策略需要用编码目的抗原的DNA构建体免疫动物。该策略允许难以其原位天然状态纯化的蛋白质的表达。然而，它受到相对低的抗体滴度产生的影响，这最终可能与低产量的单克隆杂交瘤产生相关(Howard等人.Makingandusingantibodies:APracticalHandbook[制作和使用抗体：实用手册],第2版CRC出版社(CRCPress),2013)。
技术实现思路
本披露涉及用于在动物(例如，非人动物)中诱发免疫应答的方法，该方法包括以下步骤：(a)将至少一种阳离子脂质与编码抗原决定簇的多核苷酸，如多核糖核苷酸(例如，mRNA)混合，从而形成阳离子脂质-多核苷酸复合物；和(b)向该动物给予该脂质-多核苷酸复合物。本披露进一步涉及基因免疫方法，其中多核苷酸是编码免疫原(例如，靶蛋白或其片段)的多核糖核苷酸分子(如mRNA分子)。本披露进一步涉及用于产生抗体(例如，多克隆或单克隆抗体)的方法，该方法包括使用本文所述的基因免疫方法，并且进一步包括从免疫的动物中分离抗体的步骤。本披露还涉及用于产生单克隆抗体的方法，该方法包括以下步骤：(a)将至少一种阳离子脂质与多核苷酸混合，从而形成脂质-多核苷酸复合物，其中该多核苷酸包含编码免疫原的mRNA序列；(b)向至少一个小鼠给予该脂质-多核苷酸复合物；(c)从免疫的小鼠中去除产生抗体的细胞，如淋巴细胞(例如，B-淋巴细胞)或脾细胞；(d)将来自免疫的小鼠的B-淋巴细胞与骨髓瘤细胞融合，从而产生杂交瘤；(e)克隆该杂交瘤；(f)选择产生抗免疫原抗体的阳性克隆；(g)培养这些产生抗免疫原抗体的克隆；和(h)从这些培养物中分离抗免疫原抗体。在某些方面，本文提供的用于产生抗体的这些方法包括另外的步骤以确定此类抗体的重链可变区和轻链可变区的氨基酸序列以及相应的编码核酸序列。在特定的方面，本文提供的用于产生抗体的这些方法包含另外的步骤以产生抗免疫原抗体的嵌合抗体或人源化抗体。本披露还涉及一种方法，其中从用含有阳离子脂质纳米颗粒(LNP)的mRNA免疫的动物中收集免疫组织，并选择性地分离B细胞。直接筛选B细胞以产生具有所希望特性的抗体，并且直接克隆抗体并重组表达，绕过产生杂交瘤的需要。本披露的包封mRNA的LNP还可以用于从免疫的宿主动物(例如，啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)、兔、鸡、牛、骆驼科动物、猪、绵羊、山羊、鲨鱼和非人灵长类动物等)的免疫组织中产生重组抗体文库的目的。然后可以在异源宿主系统中筛选该文库，例如噬菌体或酵母展示，以获得所希望的性质。本披露的基于多核苷酸(例如，基于mRNA)的免疫的方法已经解决了与抗原产生和/或抗体生成中固有的上述困难相关的许多问题。其中，所述方法省去了对直接表达和纯化靶蛋白抗原的需要。动物宿主自身的细胞机器用于制造靶蛋白质并将其呈递给免疫系统。对于真核靶蛋白，这具有允许添加真核特异性翻译后修饰和蛋白质加工的附加优点。特别地，用于免疫的未经纯化的mRNA具有高度炎性特征，部分原因在于制备中存在双链RNA实体。双链RNA可以呈现病原体相关的分子模式，该RNA被包含先天免疫系统的受体识别，最显著的是toll样受体。不受任何具体理论的束缚，据信这充当佐剂以加强针对靶蛋白的体液反应并导致高滴度抗体产生。可以加速免疫原(例如，靶蛋白或其片段)的单克隆抗体开发，特别是通过用编码所述靶蛋白或其片段的mRNA免疫动物。此方法为蛋白质提供了相当大的优势，对于这些蛋白质来说，开发特异性抗体例如跨膜蛋白(例如，多通道跨膜蛋白)，如G蛋白偶联受体(GPCR)在历史上一直具有技术挑战性，因为不存在异源产生和纯化靶蛋白质的需要。不受任何特定理论的束缚，据信由mRNA的佐剂样特性引发的宿主防御机制导致血清滴度的快速发展并使其成为优于DNA免疫或其他常规免疫方法(例如，重组蛋白免疫)的优良选择。在以下方面中描述了本披露的非限制性实施例：方面1.一种用于产生针对靶蛋白的抗体(例如，单克隆抗体)的方法，该方法包括以下步骤：(a)将至少一种阳离子脂质与编码该靶蛋白或其片段的多核糖核苷酸(如信使RNA(mRNA))混合，从而形成阳离子脂质-多核糖核苷酸复合物(例如，mRNA-LNP复合物)；(b)向非人动物给予该脂质-多核糖核苷酸复合物；和(c)从该动物获得与该靶蛋白特异性结合的抗体。方面2.一种用于产生针对靶蛋白的抗体(例如，单克隆抗体)的方法，该方法包括以下步骤：(a)向非人动物给予脂质-多核糖核苷酸复合物(例如，mRNA-LNP复合物)，其中该复合物包含至少一种阳离子脂质和编码该靶蛋白或其片段的多核糖核苷酸(如mRNA)，从而引起对该靶蛋白的免疫应答；和(b)获得由该动物产生的与该靶蛋白特异性结合的抗体。方面3.如方面1或2所述的方法，其中该靶蛋白是跨膜蛋白。方面4.如方面3所述的方法，其中该跨膜蛋白选自以下：(i)G蛋白偶联受体(GPCR)；(ii)单通道跨膜蛋白受体；(iii)肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)成员；(iv)白细胞介素(IL)受体；(v)离子通道；(vi)溶质载体；(vii)免疫受体；以及(viii)多通道跨膜蛋白。方面5.如方面3或4中所述的方法，其中该跨膜蛋白是多通道跨膜蛋白，如G蛋白偶联受体(GPCR)。方面6.如方面5所述的方法，其中该GPCR是RXFP1、TSHR、APJ、GPR40、GPR64、GPR4或GPR15。方面7.如方面3或4所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于产生针对靶蛋白的单克隆抗体的方法，该方法包括以下步骤：(a)将至少一种阳离子脂质与编码该靶蛋白或其片段的多核糖核苷酸例如信使RNA(mRNA)混合，从而形成阳离子脂质‑多核糖核苷酸复合物；(b)向非人动物给予该脂质‑多核糖核苷酸复合物；和(c)从该动物获得与该靶蛋白特异性结合的抗体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.07 US 62/371,834;2016.09.26 US 62/399,5441.一种用于产生针对靶蛋白的单克隆抗体的方法，该方法包括以下步骤：(a)将至少一种阳离子脂质与编码该靶蛋白或其片段的多核糖核苷酸例如信使RNA(mRNA)混合，从而形成阳离子脂质-多核糖核苷酸复合物；(b)向非人动物给予该脂质-多核糖核苷酸复合物；和(c)从该动物获得与该靶蛋白特异性结合的抗体。2.一种用于产生针对靶蛋白的单克隆抗体的方法，该方法包括以下步骤：(a)向非人动物给予脂质-多核糖核苷酸复合物，其中该复合物包含至少一种阳离子脂质和编码该靶蛋白或其片段的多核糖核苷酸，例如mRNA，从而引起对该靶蛋白的免疫应答；和(b)从该动物获得与该靶蛋白特异性结合的抗体。3.一种用于在非人动物中诱发对靶蛋白的免疫应答的方法，该方法包括以下步骤：向该动物给予脂质-多核苷酸复合物，其中该脂质-多核苷酸复合物包含阳离子脂质和编码靶蛋白的mRNA，其中该靶蛋白来自不同于该动物的物种。4.如权利要求1、2或3所述的方法，其中该靶蛋白是跨膜蛋白。5.如权利要求4所述的方法，其中该跨膜蛋白选自以下：(i)G蛋白偶联受体(GPCR)；(ii)单通道跨膜蛋白受体；(iii)肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)成员；(iv)白细胞介素(IL)受体；(v)离子通道；(vi)溶质载体；(vii)免疫受体；以及(viii)多通道跨膜蛋白。6.如权利要求4或5所述的方法，其中该跨膜蛋白是G蛋白偶联受体(GPCR)。7.如权利要求6所述的方法，其中该GPCR是RXFP1、TSHR、APJ、GPR40、GPR64、GPR4或GPR15。8.如权利要求4或5所述的方法，其中该跨膜蛋白是单通道跨膜蛋白受体，如GP130。9.如权利要求4或5所述的方法，其中该跨膜蛋白是多通道跨膜蛋白，如SLC52A2。10.如权利要求4或5所述的方法，其中该跨膜蛋白是白细胞介素(IL)受体，如IL-1受体、IL-2受体、IL-3受体、IL-4受体、IL-5受体、IL-6受体、IL-7受体、IL-8受体、IL-9受体、IL-10受体、IL-11受体、IL-12受体、IL-13受体、IL-14受体、IL-15受体、IL-16受体、IL-17受体、IL-18受体、IL-19受体、IL-20受体、IL-21受体、IL-22受体、IL-23受体、IL-24受体、IL-25受体、IL-26受体、IL-27受体、IL-28受体、IL-29受体、IL-30受体、IL-31受体、IL-32受体、IL-33受体、IL-35受体、或IL-36受体。11.如权利要求4或5所述的方法，其中该跨膜蛋白是选自下组的肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)成员，该组由以下组成：TNFRSF1A、TNFRSF1B、TNFRSF3、TNFRSF4、TNFRSF5、TNFRSF6、TNFRSF6B、TNFRSF7、TNFRSF8、TNFRSF9、TNFRSF10A、TNFRSF10B、TNFRSF10C、TNFRSF10D、TNFRSF11A、TNFRSF11B、TNFRSF12A、TNFRSF13B、TNFRSF13C、TNFRSF14、TNFRSF16、TNFRSF17、TNFRSF18、TNFRSF19、TNFRSF21、TNFRSF25、和TNFRSF27。12.如权利要求4或5所述的方法，其中该跨膜蛋白是离子通道，如TMEM16A。13.如权利要求4或5所述的方法，其中该跨膜蛋白是溶质载体。14.如权利要求1、2或3所述的方法，其中该靶蛋白选自以下：ACKR1、ACKR2、ACKR3、ACKR4、ADCYAP1R1、ADGRA1、ADGRA2、ADGRA3、ADGRB1、ADGRB2、ADGRB3、ADGRD1、ADGRD2、ADGRE1、ADGRE2、ADGRE3、ADGRE4P、ADGRE5、ADGRF1、ADGRF2、ADGRF3、ADGRF4、ADGRF5、ADGRG1、ADGRG2、ADGRG3、ADGRG4、ADGRG5、ADGRG6、ADGRG7、ADGRL1、ADGRL2、ADGRL3、ADGRL4、ADGRV1、ADORA1、ADORA2A、ADORA2B、ADORA3、ADRA1A、ADRA1B、ADRA1D、ADRA2A、ADRA2B、ADRA2C、ADRB1、ADRB2、ADRB3、AGTR1、AGTR2、APLNR/APJ、ASGR1、ASGR2、AVPR1A、AVPR1B、AVPR2、BDKRB1、BDKRB2、BRS3、BRS3、C3AR1、C5AR1、C5AR2、CALCR、CALCRL、CASR、CCKAR、CCKBR、CCR1、CCR10、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCRL2、CELSR1、CELSR2、CELSR3、CHRM1、CHRM2、CHRM3、CHRM4、CHRM5、CMKLR1、CNR1、CNR2、CRHR1、CRHR2、CX3CR1、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CYSLTR1、CYSLTR2、DRD1、DRD2、DRD3、DRD4、DRD5、EDNRA、EDNRB、F2R、F2RL1、F2RL2、F2RL3、FFAR1、FFAR2、FFAR3、FFAR4、FPR1、FPR2、FPR2、FPR3、FSHR、FZD1、FZD10、FZD2、FZD3、FZD4、FZD5、FZD6、FZD7、FZD8、FZD9、GABBR1、GABBR2、GALR1、GALR2、GALR3、GCGR、GHRHR、GHSR、GIPR、GLP1R、GLP2R、GNRHR、GNRHR2、GPBAR1、GPER1、GPR1、GPR4、GPR12、GPR15、GPR17、GPR18、GPR19、GPR20、GPR21、GPR22、GPR25、GPR26、GPR27、GPR3、GPR31、GPR32、GPR33、GPR34、GPR35、GPR37、GPR37L1、GPR39、GPR40、GPR42、GPR42、GPR45、GPR50、GPR52、GPR55、GPR6、GPR61、GPR62、GPR63、GPR65、GPR68、GPR75、GPR78、GPR79、GPR82、GPR83、GPR84、GPR85、GPR87、GPR88、GPR101、GPR107、GPR132、GPR135、GPR137、GPR139、GPR141、GPR142、GPR143、GPR146、GPR148、GPR149、GPR15、GPR150、GPR151、GPR152、GPR153、GPR156、GPR157、GPR158、GPR160、GPR161、GPR162、GPR171、GPR173、GPR174、GPR176、GPR179、GPR182、GPR183、GPRC5A、GPRC5B、GPRC5C、GPRC5D、GPRC6A、GRM1、GRM2、GRM3、GRM4、GRM5、GRM6、GRM7、GRM8、GRPR、HCAR1、HCAR2、HCAR3、HCRTR1、HCRTR2、HRH1、HRH2、HRH3、HRH4、HTR1A、HTR1B、HTR1D、HTR1E、HTR1F、HTR2A、HTR2B、HTR2C、HTR4、HTR5A、HTR5BP、HTR6、HTR7、KISS1R、LGR3、LGR4、LGR5、LGR6、LHCGR、LPAR1、LPAR2、LPAR3、LPAR4、LPAR5、LPAR6、LTB4R、LTB4R2、MAS1、MAS1L、MC1R、MC2R、MC3R、MC4R、MC5R、MCHR1、MCHR2、MLNR、MRGPRD、MRGPRE、MRGPRF、MRGPRG、MRGPRX1、MRGPRX2、MRGPRX3、MRGPRX4、MTNR1A、MTNR1B、NMBR、NMUR1、NMUR2、NPBWR1、NPBWR2、NPFFR1、NPFFR2、NPSR1、NPY1R、NPY2R、NPY4R、NPY5R、NPY6R、NTSR1、NTSR2、OPN3、OPN4、OPN5、OPRD1、OPRK1、OPRL1、OPRM1、OR51E1、OXER1、OXGR1、OXTR、P2RY1、P2RY10、P2RY11、P2RY12、P2RY13、P2RY14、P2RY2、P2RY4、P2RY6、P2RY8、PRLHR、PROKR1、PROKR2、PTAFR、PTGDR、PTGDR2、PTGER1、PTGER2、PTGER3、PTGER4、PTGFR、PTGIR、PTH1R、PTH2R、QRFPR、RXFP1、RXFP2、RXFP3、RXFP4、S1PR1、S1PR2、S1PR3、S1PR4、S1PR5、SCTR、SMO、SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5、SUCNR1、TAAR1、TAAR2、TAAR3、TAAR4P、TAAR5、TAAR6、TAAR8、TAAR9、TACR1、TACR2、TACR3、TAS1R1、TAS1R2、TAS1R3、TAS2R1、TAS2R10、TAS2R13、TAS2R14、TAS2R16、TAS2R19、TAS2R20、TAS2R3、TAS2R30、TAS2R31、TAS2R38、TAS2R39、TAS2R4、TAS2R40、TAS2R41、TAS2R42、TAS2R43、TAS2R45、TAS2R46、TAS2R5、TAS2R50、TAS2R60、TAS2R7、TAS2R8、TAS2R9、TBXA2R、TPRA1、TRHR、TSHR、UTS2R、VIPR1、VIPR2、XCR1、TCR-α、TCR-β、CD3、δ-链辅助因子、CD4、CD8、SIGIRR、甘露糖受体(MR)、脱唾液酸糖蛋白受体家族(例如，脱唾液酸糖蛋白受体巨噬细胞半乳糖型凝集素(MGL))、DC-SIGN(CLEC4L)、朗格汉斯蛋白(CLEC4K)、髓样DAP12-关联性凝集素(MDL)-1(CLEC5A)、树突状细胞植物血凝素1/CLEC7A、DNGR1/CLEC9A、髓样C型凝集素样受体(MICL)(CLEC12A)、CLEC2(还被称为CLEC1B)、CLEC12B、DCIR/CLEC4A、树突状细胞植物血凝素2/CLEC6A、血DC抗原2(BDCA2)(CLEC4C)、巨噬细胞诱导的C型凝集素(CLEC4E)、TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12、TLR13、FcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32)、FcγRIIB1(CD32)、FcγRIIB2(CD32)、FcγRIIIA(CD16a)、FcγRIIIB(CD16b)、FcεRI、FcεRII(CD23)、FcαR1(CD89)、Fcα/μR、FcRn、CD27、CD40、OX40、GITR、CD137、PD-1、CTLA-4、PD-L1、TIGIT、T细胞免疫球蛋白结构域和黏蛋白结构域3(TIM3)、T细胞活化的V结构域Ig抑制因子(VISTA)、CD28、CD122、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、B和T淋巴细胞弱化子(BTLA)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)、淋巴细胞活化基因-3(LAG3)、FAM159B、HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQA1、HLA-DQB1、HLA-DRA、HLA-DRB1、gp130、IL-1受体、IL-2受体、IL-3受体、IL-4受体、IL-5受体、IL-6受体、IL-7受体、IL-8受体、IL-9受体、IL-10受体、IL-11受体、IL-12受体、IL-13受体、IL-14受体、IL-15受体、IL-16受体、IL-17受体、IL-18受体、IL-19受体、IL-20受体、IL-21受体、IL-22受体、IL-23受体、IL-24受体、IL-25受体、IL-26受体、IL-27受体、IL-28受体、IL-29受体、IL-30受体、IL-31受体、IL-32受体、IL-33受体、IL-35受体、IL-36受体、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、TNFRSF1A、TNFRSF1B、TNFRSF3、TNFRSF4、TNFRSF5、TNFRSF6、TNFRSF6B、TNFRSF7、TNFRSF8、TNFRSF9、TNFRSF10A、TNFRSF10B、TNFRSF10C、TNFRSF10D、TNFRSF11A、TNFRSF11B、TNFRSF12A、TNFRSF13B、TNFRSF13C、TNFRSF14、TNFRSF16、TNFRSF17、TNFRSF18、TNFRSF19、TNFRSF21、TNFRSF25、TNFRSF27、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN2B、SCN3A、SCN3B、SCN4A、SCN5A、SCN7A、SCN8A、SCN9A、SCN10A、SCN11A、CACNA1A、CACNA1B、CACNA1C、CACNA1D、CACNA1E、CACNA1F、CACNA1G、CACNA1H、CACNA1I、CACNA1S、TRPA1、TRPC1、TRPC2、TRPC3、TRPC4、TRPC5、TRPC6、TRPC7、TRPM1、TRPM2、TRPM3、TRPM4、TRPM5、TRPM6、TRPM7、TRPM8、MCOLN1、MCOLN2、MCOLN3、PKD1、PKD2、PKD2L1、PKD2L2、TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPV5、TRPV6、CATSPER1、CATSPER2、CATSPER3、CATSPER4、TPCN1、TPCN2、CNGA1、CNGA2、CNGA3、CNGA4、CNGB1、CNGB3、HCN1、HCN2、HCN3、HCN4、KCNMA1、KCNN1、KCNN2、KCNN3、KCNN4、KCNT1、KCNT2、KCNU1、KCNA1、KCNA2、KCNA3、KCNA4、KCNA5、KCNA6、KCNA7、KCNA10、KCNB1、KCNB2、KCNC1、KCNC2、KCNC3、KCNC4、KCND1、KCND2、KCND3、KCNF1、KCNG1、KCNG2、KCNG3、KCNG4、KCNH1、KCNH2、KCNH3、KCNH4、KCNH5、KCNH6、KCNH7、KCNH8、KCNQ1、KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4、KCNQ5、KCNS1、KCNS2、KCNS3、KCNV1、KCNV2、KCNJ1、KCNJ2、KCNJ3、、KCNJ4、KCNJ5、KCNJ6、KCNJ8、KCNJ9、KCNJ10、KCNJ11、KCNJ12、KCNJ13、KCNJ14、KCNJ15、KCNJ16、KCNJ18、KCNK1、KCNK2、KCNK3、KCNK4、KCNK5、KCNK6、KCNK7、KCNK9、KCNK10、KCNK12、KCNK13、KCNK15、KCNK16、KCNK17、KCNK18、HVCN1、HTR3A、HTR3B、HTR3C、HTR3D、HTR3E、CHRNA1、CHRNA2、CHRNA3、CHRNA4、CHRNA5、CHRNA6、CHRNA7、CHRNA9、CHRNA10、CHRNB1、CHRNB2、CHRNB3、CHRNB4、CHRND、CHRNE、CHRNG、GABRA1、GABRA2、GABRA3、GABRA4、GABRA5、GABRA6、GABRB1、GABRB2、GABRB3、GABRD、GABRE、GABRG1、GABRG2、GABRG3、GABRP、GABRQ、GABRR1、GABRR2、GABRR3、GRIA1、GRIA2、GRIA3、GRIA4、GRID1、GRID2、GRIK1、GRIK2、GRIK3、GRIK...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·多米尼，R·邓恩，S·格拉泽，M·基廷，C·克拉顿霍夫，I·斯普劳斯基，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH