【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用过继细胞疗法治疗B细胞恶性肿瘤的方法政府利益声明本专利技术是在国立卫生研究院授予的CA136551下由政府支持完成的。政府对本专利技术拥有一定的权利。相关申请本申请要求2016年6月6日提交的美国临时申请号62/346,547、2016年11月3日提交的美国临时申请号62/417,292和2016年12月3日提交的美国临时申请号62/429,737的优先权，这些申请的内容通过引用以其全部内容并入本文。通过引用序列表并入本申请与电子格式的序列表一起提交。序列表以2017年6月6日创建、大小为36,277千字节的名为735042006740seqlist.txt的文件提供。将在电子格式的序列表中的信息通过引用以其全文并入。
本公开内容涉及过继细胞疗法，其涉及给予用于治疗B细胞恶性肿瘤的多个剂量的细胞。该细胞通常表达重组受体，如嵌合抗原受体(CAR)。在一些实施方案中，该方法用于治疗患有慢性淋巴细胞白血病(CLL)的受试者。在一些实施方案中，该方法用于治疗患有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的受试者。在一些实施方案中，该方法包括事先给予淋巴细胞清除疗法，如事先给予氟达拉滨和/或另一种淋巴细胞清除化学治疗剂例如环磷酰胺。在一些实施方案中，该方法的特征包括根据所提供的方法治疗的受试者的完全缓解、总生存期和/或无进展生存期的增加。专利技术背景多种免疫疗法和/或细胞疗法可用于治疗疾病和病况。例如，过继细胞疗法(包括涉及给予表达对感兴趣的疾病或病症具有特异性的嵌合受体(如嵌合抗原受体(CAR)和/或其他重组抗原受体)的细胞的那些过继细胞疗法，以及其他过继免疫细胞和过继T细...
【技术保护点】
1.一种治疗患有或怀疑患有慢性淋巴细胞白血病(CLL)的受试者的方法，该方法包括向该受试者给予一剂表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞，该嵌合抗原受体特异性地结合至由该CLL表达的靶抗原，所述剂量包含(a)2x105或约2x105个细胞/公斤受试者体重(细胞/kg)，(b)2x106或约2x106个细胞/kg，(c)不超过2x106或不超过约2x106个细胞/kg，(d)不超过2x105或不超过约2x105个细胞/kg和/或(e)在2x105或约2x105个细胞/kg和2x106或约2x106个细胞/kg之间，其中在给药之前该受试者已经用包括给予氟达拉滨的淋巴细胞清除疗法预处理。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.06 US 62/346,547;2016.11.03 US 62/417,292;1.一种治疗患有或怀疑患有慢性淋巴细胞白血病(CLL)的受试者的方法，该方法包括向该受试者给予一剂表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞，该嵌合抗原受体特异性地结合至由该CLL表达的靶抗原，所述剂量包含(a)2x105或约2x105个细胞/公斤受试者体重(细胞/kg)，(b)2x106或约2x106个细胞/kg，(c)不超过2x106或不超过约2x106个细胞/kg，(d)不超过2x105或不超过约2x105个细胞/kg和/或(e)在2x105或约2x105个细胞/kg和2x106或约2x106个细胞/kg之间，其中在给药之前该受试者已经用包括给予氟达拉滨的淋巴细胞清除疗法预处理。2.一种治疗患有或怀疑患有慢性淋巴细胞白血病(CLL)的受试者的方法，该方法包括向该受试者给予一剂表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞，该嵌合抗原受体特异性地结合至由该CLL表达的靶抗原，所述剂量包含(a)1x107或约1x107个总细胞或总CAR表达细胞，(b)1.5x108或约1.5x108个总细胞或总CAR表达细胞，(c)不超过1x107或不超过约1x107个总细胞或总CAR表达细胞，(d)不超过1.5x108或不超过约1.5x108个总细胞或总CAR表达细胞和/或(e)在1x107或约1x107个总细胞或总CAR表达细胞和1.5x108或约1.5x108个总细胞或总CAR表达细胞之间，其中在给药之前该受试者已经用包括给予氟达拉滨的淋巴细胞清除疗法预处理。3.权利要求1的方法，其中，在给予该剂细胞时或给予该剂细胞之前：该受试者被鉴定为或已经被鉴定为具有一种或多种细胞遗传学异常，任选地与高风险CLL相关，任选地选自：复杂核型、13号染色体的长臂的缺失(del13q)、del11、三体性12、del17p、del6q和del13q.14，任选地如通过FISH检测到的；该受试者被鉴定为或已经被鉴定为患有高风险CLL；和/或该受试者被鉴定为或已经被鉴定为患有髓外疾病；和/或该受试者被鉴定为或已经被鉴定为患有中枢神经系统(CNS)疾病；和/或该受试者是成年人和/或年龄超过30岁、40岁、50岁、60岁或70岁或者超过约30岁、40岁、50岁、60岁或70岁。4.权利要求1或权利要求3的方法，其中，在给予该剂细胞之前该受试者已经用除淋巴细胞清除疗法以外和/或除另一剂表达该CAR的细胞以外的两种或更多种，任选3、4、5、6、7、8或9种或更多种针对该CLL的疗法进行治疗。5.权利要求1或权利要求3的方法，其中，在给予该剂细胞之前该受试者已经用除另一剂表达该CAR的细胞以外或除另一剂表达该CAR的细胞和预处理疗法以外的两种或更多种，任选3、4、5、6、7、8或9种或更多种针对该CLL的疗法进行治疗。6.权利要求1-5中任一项的方法，其中，在给予该剂细胞之前已经用激酶抑制剂治疗了该受试者的CLL，该激酶抑制剂任选为Btk的抑制剂，任选依鲁替尼。7.权利要求1-6中任一项的方法，其中，在给予该剂细胞之前已经用单克隆抗体治疗了该受试者的CLL，该单克隆抗体特异性地结合至由该CLL的细胞表达或先前由该CLL的细胞表达的抗原。8.权利要求1-7中任一项的方法，其中，在给予该剂细胞之前已经用venetoclax、包含氟达拉滨和利妥昔单抗的组合疗法、放射疗法和/或造血干细胞移植(HSCT)治疗了该受试者的CLL。9.权利要求1-8中任一项的方法，其中，在给予该剂细胞时或紧临给予该剂细胞之前，该受试者在用一种或多种针对该CLL的现有疗法治疗之后出现缓解后复发或变得难以治疗。10.权利要求1-9中任一项的方法，其进一步包括，在给予该细胞剂量之前，向该受试者给予淋巴细胞清除疗法。11.权利要求1-10中任一项的方法，其中该淋巴细胞清除疗法：(i)进一步包括给予除氟达拉滨以外的另一种化学治疗剂，其任选地为环磷酰胺；(ii)在给予细胞前至少48小时或至少约48小时或在48小时或约48小时和96小时或约96小时之间的时间开始；并且(iii)包括以约30-60mg/kg给予环磷酰胺，任选每天一次持续一天或两天，和/或以约25mg/m2给予氟达拉滨，每天给予持续3-5天。12.权利要求1-11中任一项的方法，其中该细胞剂量和/或淋巴细胞清除疗法的给予经由门诊递送进行。13.权利要求1-12中任一项的方法，其中该剂细胞包含确定比例的表达该CAR的CD4+细胞与表达该CAR的CD8+细胞，和/或确定比例的CD4+细胞与CD8+细胞，该比例任选为大约1:1或在大约1:3和大约3:1之间。14.权利要求1-13中任一项的方法，其中胃肠外给予该剂细胞，任选静脉内。15.权利要求1-14中任一项的方法，其中：根据该方法治疗的受试者中的至少50％实现完全缓解(CR)和/或客观应答(OR)；和/或该受试者在给予该剂细胞的1个月内展现出CR、OR、尺寸小于20mm或小于约20mm的淋巴结；和/或其中未在该受试者的骨髓中(或在根据该方法治疗的超过50％受试者的骨髓中)检测到，任选地如通过IGH深度测序所评估的恶性免疫球蛋白重链基因座(IGH)和/或CLL的指数克隆，任选地在给予该细胞剂量后1、2、3、4、5、6、12、18或24个月或约1、2、3、4、5、6、12、18或24个月或至少1、2、3、4、5、6、12、18或24个月或至少约1、2、3、4、5、6、12、18或24个月的时间进行。16.权利要求1-15中任一项的方法，其中：根据该方法治疗的受试者中的至少50％实现完全缓解(CR)，展现出超过12个月的无进展生存期(PFS)和/或总生存期(OS)；平均而言，根据该方法治疗的受试者展现出超过6个月、12个月或18个月或者超过约6个月、12个月或18个月的平均PFS或OS；和/或该受试者展现出至少6、12、18或更多个月或者至少约6、12、18或更多个月的治疗后PFS或OS。17.权利要求1-16中任一项的方法，其中该抗原是B细胞抗原，其任选地是CD19。18.权利要求1-17中任一项的方法，其中该CAR包含对该抗原具有特异性的scFv、跨膜结构域、衍生自任选为4-1BB的共刺激分子的细胞质信号传导结构域以及衍生自任选为CD3ζ的含有主信号传导ITAM的分子的细胞质信号传导结构域。19.权利要求1-18中任一项的方法，其中该CAR包含各自任选地衍生自人IgG的间隔区和/或铰链区。20.一种治疗患有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的受试者的方法，该方法包括向该受试者给予一剂表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞，该嵌合抗原受体特异性地结合至由该NHL表达的靶抗原，其中：所述剂量(i)包含(a)2x105或约2x105个细胞/公斤受试者体重(细胞/kg)，(b)2x106或约2x106个细胞/kg，(c)不超过2x106或不超过约2x106个细胞/kg，(d)不超过2x105或不超过约2x105个细胞/kg和/或(e)在2x105或约2x105个细胞/kg和2x106或约2x106个细胞/kg之间，并且(ii)包含确定比例的表达该CAR的CD4+细胞与表达该CAR的CD8+细胞和/或确定比例的CD4+细胞与CD8+细胞，该比例任选地为大约1:1或在大约1:3和大约3:1之间，其中在给药之前该受试者已经用包括给予氟达拉滨的淋巴细胞清除疗法预处理。21.一种治疗患有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的受试者的方法，该方法包括向该受试者给予一剂表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞，该嵌合抗原受体特异性地结合至由该NHL表达的靶抗原，其中：所述剂量(i)包含(a)1x107或约1x107个总细胞或总CAR表达细胞，(b)1.5x108或约1.5x108个总细胞或总CAR表达细胞，(c)不超过1x107或不超过约1x107个总细胞或总CAR表达细胞，(d)不超过1.5x108或不超过约1.5x108个总细胞或总CAR表达细胞和/或(e)在1x107或约1x107个总细胞或总CAR表达细胞和1.5x108或约1.5x108个总细胞或总CAR表达细胞之间，并且(ii)包含确定比例的表达该CAR的CD4+细胞与表达该CAR的CD8+细胞和/或确定比例的CD4+细胞与CD8+细胞，该比例任选地为大约1:1或在大约1:3和大约3:1之间，其中在给药之前该受试者已经用包括给予氟达拉滨的淋巴细胞清除疗法预处理。22.权利要求20的方法，其中，在给予该剂细胞时或给予该剂细胞之前：该受试者被鉴定为或已经被鉴定为具有一种或多种细胞遗传学异常，任选地与高风险NHL相关；该受试者被鉴定为或已经被鉴定为患有高风险NHL；和/或该NHL选自下组，该组由以下各项组成：侵袭性NHL、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)、富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤(TCHRBCL)、伯基特淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)和/或滤泡性淋巴瘤(FL)；和/或该受试者是成年人和/或年龄超过30岁、40岁、50岁、60岁或70岁或者超过约30岁、40岁、50岁、60岁或70岁。23.权利要求20或权利要求22的方法，其中，在给予该剂细胞之前该受试者已经用除淋巴细胞清除疗法以外和/或除另一剂表达该CAR的细胞以外的两种或更多种，任选2、3或4种或更多种针对该NHL的疗法进行治疗。24.权利要求20-23中任一项的方法，其中，在给予该剂细胞时或紧临给予该剂细胞之前，该受试者在用一种或多种针对该NHL的现有疗法治疗之后出现缓解后复发或变得难以治疗。25.权利要求20-24中任一项的方法，其进一步包括，在给予该细胞剂量之前，向该受试者给予淋巴细胞清除疗法。26.权利要求20-25中任一项的方法，其中该淋巴细胞清除疗法：(i)进一步包括给予除氟达拉滨以外的另一种化学治疗剂，其任选地为环磷酰胺；(ii)在给予细胞前至少48小时或至少约48小时或在48小时或约48小时和96小时或约96小时之间的时间开始；并且(iii)包括以约30-60mg/kg给予环磷酰胺，任选每天一次持续一天或两天，和/或以约25mg/m2给予氟达拉滨，每天给予持续3-5天。27.权利要求20-26中任一项的方法，其中该细胞剂量和/或淋巴细胞清除疗法的给予经由门诊递送进行。28.权利要求20-27中任一项的方法，其中该确定比例是1:1或约1:1的表达该CAR的CD4+细胞与表达该CAR的CD8+细胞的确定比例和/或1:1或约1:1的CD4+细胞与CD8+细胞的确定比例。29.权利要求20-28中任一项的方法，其中胃肠外给予该剂细胞，任选静脉内。30.权利要求20-29中任一项的方法，其中根据该方法治疗的受试者中的至少50％实现完全缓解(CR)和/或客观应答(OR)。31.权利要求20-30中任一项的方法，其中：根据该方法治疗并实现完全缓解(CR)的受试者中的至少50％展现出超过12个月的无进展生存期(PFS)和/或总生存期(OS)；平均而言，根据该方法治疗的受试者展现出超过6个月、12个月或18个月或者超过约6个月、12个月或18个月的平均PFS或OS；和/或该受试者展现出至少6、12、18或更多个月或者至少约6、12、18或更多个月的治疗后PFS或OS。32.权利要求20-31中任一项的方法，其中该抗原是B细胞抗原，其任选地是CD19。33.权利要求20-32中任一项的方法，其中该CAR包含对该抗原具有特异性的scFv、跨膜结构域、衍生自任选为4-1BB的共刺激分子的细胞质信号传导结构域以及衍生自任选为CD3ζ的含有主信号传导ITAM的分子的细胞质信号传导结构域。34.权利要求20-33中任一项的方法，其中该CAR包含各自任选地衍生自人IgG的间隔区和/或铰链区。35.权利要求1-34中任一项的方法，其中：该CAR依次包含对该抗原具有特异性的scFv、跨膜结构域、任选为或任选包含4-1BB信号传导结构域的衍生自共刺激分子的细胞质信号传导结构域以及任选为CD3ζ信号传导结构域的衍生自含有主信号传导ITAM的分子的细胞质信号传导结构域；或该CAR依次包含对该抗原具有特异性的scFv、间隔区、跨膜结构域、任选为4-1BB信号传导结构域的衍生自共刺激分子的细胞质信号传导结构域以及任选为或任选包含CD3ζ信号传导结构域的衍生自含有主信号传导ITAM的分子的细胞质信号传导结构域；并且其中：该间隔区任选地是多肽间隔区，该多肽间隔区(a)包含全部或部分免疫球蛋白铰链或其修饰形式或由其组成，或包含约15个氨基酸或更少，并且不包含CD28胞外区域或CD8胞外区域，(b)包含全部或部分免疫球蛋白铰链任选IgG4或其修饰形式或由其组成，和/或包含约15个氨基酸或更少，并且不包含CD28胞外区域或CD8胞外区域，或(c)长度为12个氨基酸或为约12个氨基酸和/或包含全部或部分免疫球蛋白铰链任选IgG4或其修饰形式或由其组成；或(d)具有SEQIDNO:1的序列或由其组成，该序列是由以下各项所编码的一个序列：SEQIDNO:2、SEQIDNO:30、SEQIDNO:31、SEQIDNO:32、SEQIDNO:33、SEQIDNO:34或前述任何一项的变体，该变体与前述任何一项具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多的序列一致性，或(e)包含式X1PPX2P或由其组成，其中X1是甘氨酸、半胱氨酸或精氨酸，且X2是半胱氨酸或苏氨酸；和/或该共刺激结构域包含SEQIDNO:12或其变体，该变体与其具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多的序列一致性；和/或该主信号传导结构域包含SEQIDNO:13或14或15，它们具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多的序列一致性；和/或该scFv包含RASQDISKYLN的CDRLl序列(SEQIDNO:35)、SRLHSGV的CDRL2序列(SEQIDNO:36)和/或GNTLPYTFG的CDRL3序列(SEQIDNO:37)和/或DYGVS的CDRH1序列(SEQIDNO:38)、VIWGSETTYYNSALKS的CDRH2序列(SEQIDNO:39)和/或YAMDYWG的CDRH3序列(SEQIDNO:40)或其中该scFv包含FMC63的可变重链区和FMC63的可变轻链区和/或FMC63的CDRLl序列、FMC63的CDRL2序列、FMC63的CDRL3序列、FMC63的CDRH1序列、FMC63的CDRH2序列和FMC63的CDRH3序列，或者结合至与前述任何一项相同的表位或竞争与前述任何一项的结合，并且任选地其中该scFv依次包含VH、任选包含SEQIDNO:24的接头和VL，和/或该scFv包含柔性接头和/或包含SEQIDNO:24所示的氨基酸序列。36.一种预后或分期的方法，该方法包括检测来自患有B细胞恶性肿瘤的受试者的样品中恶性免疫球蛋白重链基因座(IGH)序列的存在或不存在，所述受试者先前已接受给予用于治疗该B细胞恶性肿瘤的细胞疗法，该细胞疗法包括一剂表达重组受体的基因工程化细胞或其组合物，其中检测该恶性IGH序列的存在或不存在决定了该受试者对该细胞疗法的应答的预后。37.权利要求36的方法，其中检测该恶性IGH序列的存在或不存在是在该细胞疗法开始后3至6周内或约3至6周内或者开始后约3至6周进行，任选地在开始给予该细胞疗法的4周内或约4周内进行。38.权利要求36或权利要求37的方法，其中如果检测到该恶性IGH序列，则将该受试者鉴定为对该细胞疗法没有反应或不展现完全应答(CR)或总体应答(OR)或者鉴定为很可能针对该细胞疗法复发。39.权利要求36-38中任一项的方法，其中如果检测到该恶性IGH序列，则将该受试者鉴定为进一步治疗的候选者和/或接受改变的或替代的治疗的候选者。40.权利要求36-38中任一项的方法，其中如果检测到该恶性IGH序列，则停止给予该细胞疗法，向该受试者给予另一剂量的该细胞疗法，向该受试者给予更高剂量的该细胞疗法，向该受试者给予不同的细胞疗法(任选表达不同重组受体的细胞疗法)和/或向该受试者给予用于治疗该B细胞恶性肿瘤的替代治疗剂。41.权利要求36或权利要求37的方法，其中如果未检测到该恶性IGH序列，则将该受试者鉴定为对该细胞疗法有反应和/或对该细胞疗法展现完全应答(CR)或总体应答(OR)或鉴定为很可能针对该细胞疗法不复发。42.权利要求36、37和41中任一项的方法，其中如果未检测到该恶性IGH序列，则将该受试者鉴定为不进行进一步治疗和/或不被进一步治疗的候选者，任选不用该细胞疗法进一步治疗和/或不用该B细胞恶性肿瘤的替代疗法进一步治疗。43.一种预测对细胞疗法的应答的持久性的方法，该方法包括检测来自患有B细胞恶性肿瘤的受试者的样品中恶性免疫球蛋白重链基因座(IGH)序列的存在或不存在，所述受试者先前已接受给予用于治疗该B细胞恶性肿瘤的细胞疗法，该细胞疗法包括一剂表达重组受体的基因工程化细胞或其组合物，其中该恶性IGH序列的存在或不存在预测对该细胞疗法的应答的持久性。44.权利要求43的方法，其中检测该恶性IGH序列的存在或不存在是在该细胞疗法开始后4周、6周、8周、12周或16周内或约4周、6周、8周、12周或16周内或者开始后约4周、6周、8周、12周或16周进行。45.权利要求43或权利要求44的方法，其中如果未检测到该恶性IGH序列，则预测该受试者展现出或很可能展现出对该细胞疗法的持久应答和/或在一定的时间段内具有低的或相对低的复发风险和/或在至少一定的时间段内具有展现出无进展存活的高可能性。46.权利要求43-45中任一项的方法，其中如果未检测到该恶性IGH序列，则预测该受试者：在开始该细胞疗法后展现出大于或约3个月、大于约6个月、大于约9个月或大于约12个月的无进展生存期；和/或在开始该细胞疗法后保持存活大于3个月或大于约3个月、大于6个月或大于约6个月、大于9个月或大于约9个月或大于约12个月；和/或在开始该细胞疗法后展现出大于3个月或大于约3个月、大于6个月或大于约6个月或大于9个月或大于约9个月的持久CR或OR；和/或在开始给予该细胞疗法后很可能不复发，任选地在开始给予该细胞疗法后3个月、6个月或9个月内很可能不复发。47.权利要求43或权利要求44的方法，其中如果检测到该恶性IGH序列，则预测该受试者在一定的时间段内展现出或很可能展现出不持久的和/或处于高的或相对高复发风险的对该细胞疗法的应答，和/或在至少一定的时间段内展现出无进展存活的低可能性。48.权利要求43或权利要求44的方法，其中如果未检测到该恶性IGH序列，则预测该受试者：在开始该细胞疗法后未展现出大于或约3个月、大于约6个月、大于约9个月或大于约12个月的无进展生存期；和/或在开始该细胞疗法后未保持存活大于3个月或大于约3个月、大于6个月或大于约6个月、大于9个月或大于约9个月或大于约12个月；和/或在开始该细胞疗法后未展现出大于3个月或大于约3个月、大于6个月或大于约6个月或大于9个月或大于约9个月的持久CR或OR。49.权利要求43、44和48的方法，其中如果检测到该恶性IGH序列，则向该受试者给予另一剂量的该细胞疗法，向该受试者给予更高剂量的该细胞疗法，向该受试者给予不同的细胞疗法，任选表达不同重组受体的细胞疗法，和/或向该受试者给予用于治疗该B细胞恶性肿瘤的替代治疗剂。50.权利要求36-49中任一项的方法，其中通过IGH测序，任选地包括IGH靶DNA的PCR扩增，确定该恶性IGH序列的存在或不存在。51.权利要求36-38中任一项的方法，其中该样品包含B细胞。52.权利要求36-51中任一项的方法，其中该样品包含血液或骨髓样品。53.权利要求36-52中任一项的方法，其中该样品已从该受试者获得。54.权利要求36-53中任一项的方法，其中该方法离体进行。55.权利要求36-54中任一项的方法，其中该B细胞恶性肿瘤是癌症。56.权利要求36-55中任一项的方法，其中该B细胞恶性肿瘤是或包括白血病。57.权利要求37-56中任一项的方法，其中该B细胞恶性肿瘤包含抗原或与选自CD19、CD20、CD22、CD30、CD33或CD38、ROR1的抗原相关。58.权利要求36-57中任一项的方法，其中该B细胞恶性肿瘤选自和/或是急性淋巴细胞白血病(ALL)、成人ALL、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。59.权利要求37-58中任一项的方法，其中该B细胞恶性肿瘤是或包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)或高风险CLL。60.权利要求37-58中任一项的方法，其中该B细胞恶性肿瘤是或包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)。61.权利要求60的方法，其中该NHL选自下组，该组由以下各项组成：侵袭性NHL、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、NOS(新形成的和从惰性转化的)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)、富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤(TCHRBCL)、伯基特淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)和/或滤泡性淋巴瘤(FL)，任选地3B级滤泡性淋巴瘤(FL3B)。62.权利要求37-61中任一项的方法，其中该重组受体特异性地结合至与该疾病或病况相关的或在与该B细胞恶性肿瘤相关的病变环境的细胞中表达的抗原。63.权利要求37-62中任一项的方法，其中该重组受体是T细胞受体或功能性非T细胞受体。64.权利要求37-63中任一项的方法，其中该重组受体是嵌合抗原受体(CAR)。65.权利要求64的方法，其中该CAR包含特异性地结合至该抗原的细胞外抗原识别结构域和包含ITAM的细胞内信号传导结构域，其中该细胞内信号传导结构域任选包含CD3-ζ(CD3ζ)链的细胞内结构域；和/或其中CAR进一步包含共刺激信号传导区域，其任选包含CD28或4-1BB的信号传导结构域。66.权利要求37-65中任一项的方法，其中该CAR包含对该抗原具有特异性的scFv、跨膜结构域、衍生自任选为4-1BB的共刺激分子的细胞质信号传导结构域以及衍生自任选为CD3ζ的含有主信号传导ITAM的分子的细胞质信号传导结构域。67.权利要求37-66中任一项的方法，其中该CAR包含各自任选地衍生自人IgG的间隔区和/或铰链区。68.权利要求37-67中任一项的方法，其中：该CAR依次包含对该抗原具有特异性的scFv、跨膜结构域、任选为或任选包含4-1BB信号传导结构域的衍生自共刺激分子的细胞质信号传导结构域以及任选为CD3ζ信号传导结构域的衍生自含有主信号传导ITAM的分子的细胞质信号传导结构域；或该CAR依次包含对该抗原具有特异性的scFv、间隔区、跨膜结构域、任选为4-1BB信号传导结构域的衍生自共刺激分子的细胞质信号传导结构域以及任选为或任选包含CD3ζ信号传导结构域的衍生自含有主信号传导ITAM的分子的细胞质信号传导结构域；并且其中：该间隔区任选地是多肽间隔区，该多肽间隔区(a)包含全部或部分免疫球蛋白铰链或其修饰形式或由其组成，或包含约15个氨基酸或更少，并且不包含CD28胞外区域或CD8胞外区域，(b)包含全部或部分免疫球蛋白铰链任选IgG4或其修饰形式或由其组成，和/或包含约15个氨基酸或更少，并且不包含CD28胞外区域或CD8胞外区域，或(c)长度为12个氨基酸或为约12个氨基酸和/或包含全部或部分免疫球蛋白铰链任选IgG4或其修饰形式或由其组成；或(d)具有SEQIDNO:1的序列或由其组成，该序列是由以下各项所编码的一个序列：SEQIDNO:2、SEQIDNO:30、SEQIDNO:31、SEQIDNO:32、SEQIDNO:33、SEQIDNO:34或前述任何一项的变体，该变体与前述任何一项具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多的序列一致性，或(e)包含式X1PPX2P或由其组成，其中X1是甘氨酸、半胱氨酸或精氨酸，且X2是半胱氨酸或苏氨酸；和/或该共刺激结构域包含SEQIDNO:12或其变体，该变体与其具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多的序列一致性；和/或该主信号传导结构域包含SEQIDNO:13或14或15，它们具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多的序列一致性；和/或该scFv包含RASQDISKYLN的CDRLl序列(SEQIDNO:35)、SRLHSGV的CDRL2序列(SEQIDNO:36)和/或GNTLPYTFG的CDRL3序列(SEQIDNO:37)和/或DYGVS的CDRH1序列(SEQIDNO:38)、VIWGSETTYYNSALKS的CDRH2序列(SEQIDNO:39)和/或YAMDYWG的CDRH3序列(SEQIDNO:40)或其中该scFv包含FMC6...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·J·特特尔，D·马洛尼，S·R·里德尔，M·吉尔伯特，
申请(专利权)人：朱诺治疗学股份有限公司，弗雷德赫钦森癌症研究中心，
类型：发明
国别省市：美国,US
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