用于预防和治疗REM睡眠行为障碍的二芳基和芳基杂芳基脲衍生物制造技术

本发明专利技术涉及调节5‑HT2A血清素受体活性的某些具有式(I)的吡唑衍生物及其药物组合物，以及它们用于治疗REM睡眠行为障碍的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防和治疗REM睡眠行为障碍的二芳基和芳基杂芳基脲衍生物相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.119(e)要求以下项的优先权权益：2015年6月12日提交的美国临时申请号62/174,983、2015年7月17日提交的美国临时申请号62/194,084、2015年10月2日提交的美国临时申请号62/236,562、2015年12月7日提交的美国临时申请号62/263,967和2016年1月13日提交的美国临时申请号62/278,198，这些申请的披露通过引用以其全文结合在此。
技术实现思路
本专利技术涉及调节5-HT2A血清素受体的活性的某些具有式(I)的二芳基和芳基杂芳基脲衍生物及其药物组合物。化合物及其药物组合物针对在快速眼动(REM)睡眠行为障碍的预防或治疗中有用的方法。本专利技术的一个方面涵盖如式I中所示的某些二芳基和芳基杂芳基脲衍生物：或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中：i)R1是各自任选地被各自独立地选自下组的R9、R10、R11、R12、R13、R14、和R15取代的芳基或杂芳基，所述组由以下各项组成：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基亚氨基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二烷基磺酰胺、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基亚磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6卤代烷硫基、杂环、羟基、硫醇、硝基、苯氧基和苯基，或两个相邻的R9、R10、R11、R12、R13、R14、和R15与它们所附接的原子一起形成各自任选地被F、Cl或Br取代的C5-7环烷基基团或杂环基团；并且其中所述C2-6烯基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基亚氨基、C2-8二烷基氨基、杂环、和苯基各自任选地被独立地选自下组的1至5个取代基取代，所述组由以下各项组成：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基亚磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6卤代烷硫基、羟基、硫醇和硝基；ii)R2选自下组，所述组由以下各项组成：H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-7环烷基；iii)R3选自下组，所述组由以下各项组成：H、C2-6烯基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、卤素、杂芳基和苯基；并且其中所述C2-6烯基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C3-7环烷基、杂芳基和苯基基团中的每一个可以任选地被独立地选自下组的1至5个取代基取代，所述组由以下各项组成：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、羟基、硝基和磺酰胺；iv)R4选自下组，所述组由以下各项组成：H、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二烷基磺酰胺、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基亚磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6卤代烷硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺；v)R5选自下组，所述组由以下各项组成：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二烷基磺酰胺、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基亚磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6卤代烷硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺，其中所述C1-6烷氧基基团可以任选地被独立地选自下组的1至5个取代基取代，所述组由以下各项组成：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、羟基、硝基和苯基；并且其中所述氨基和苯基各自任选地被选自下组的1至5个另外的取代基取代，所述组由以下各项组成：卤素和羰基-C1-6-烷氧基；vi)R6a、R6b、和R6c各自独立地选自下组，所述组由以下各项组成：H、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二烷基磺酰胺、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基亚磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6卤代烷硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺；vii)R7和R8独立地是H或C1-8烷基；viii)X是O或S；并且ix)Q是任选地被选自下组的1至4个取代基取代的C1-3亚烷基，所述组由以下各项组成：C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3卤代烷基、卤素和氧代；或Q是一个键。本专利技术的一个方面涵盖药物组合物，所述药物组合物包括本专利技术的化合物和药学上可接受的载体。本专利技术的一个方面涵盖用于在个体中预防和/或治疗REM睡眠行为障碍、特发性REM睡眠行为障碍、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于在有需要的受试者中预防和/或治疗REM睡眠行为障碍、特发性REM睡眠行为障碍、或其组合的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的5‑HT2A反向激动剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.12 US 62/174,983;2015.07.17 US 62/194,084;1.一种用于在有需要的受试者中预防和/或治疗REM睡眠行为障碍、特发性REM睡眠行为障碍、或其组合的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的5-HT2A反向激动剂。2.如权利要求1所述的方法，其中所述5-HT2A反向激动剂选自奈坦色林，匹莫范色林，普凡色林，依利色林，氟利色林，格来色林，凯坦色林，利坦色林，氯氮平，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。3.如权利要求2所述的方法，其中所述5-HT2A反向激动剂是奈坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。4.如权利要求3所述的方法，其中所述奈坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物选自下组，所述组由以下各项组成：1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的形式I、1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的形式II及其组合。5.如权利要求3所述的方法，其中奈坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的治疗有效量是从10mg至约160mg。6.如权利要求3所述的方法，其中奈坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的治疗有效量是约10mg、20mg、约40mg、80mg、或约160mg。7.如权利要求3所述的方法，其中奈坦色林的治疗有效量是约10mg、20mg、约40mg、80mg、或约160mg。8.如权利要求3所述的方法，其中奈坦色林的治疗有效量是约10mg。9.如权利要求3所述的方法，其中奈坦色林的治疗有效量是约20mg。10.如权利要求3所述的方法，其中奈坦色林的治疗有效量是约40mg。11.如权利要求3所述的方法，其中奈坦色林的治疗有效量是约80mg。12.如权利要求3所述的方法，其中奈坦色林的治疗有效量是约160mg。13.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量的所述5-HT2A反向激动剂是每天给予一次、每天给予两次、每天给予三次、或每天给予四次。14.如权利要求1所述的方法，其中所述5-HT2A反向激动剂被配置成用于即释、用于缓释、用于延迟释放、或其任何组合。15.如权利要求1所述的方法，其中所述5-HT2A反向激动剂是在药物组合物中，并且其中所述药物组合物被配制为用于口服给予。16.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量的所述5-HT2A反向激动剂是每天在早晨给予约一次、每天给予两次、或每天在所述受试者睡前约1小时给予一次。17.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者是人。18.如权利要求17所述的方法，其中所述人是被诊断为患有选自以下项的病症的成人：可能的路易体痴呆、路易体痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠及其任何组合。19.如权利要求17所述的方法，其中所述人被诊断为同时患有REM睡眠行为障碍、特发性REM睡眠行为障碍、或其组合，以及选自可能的路易体痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠及其组合的病症。20.如权利要求17所述的方法，其中所述人具有大于或等于约18的简易精神状态检查分数。21.如权利要求17所述的方法，其中所述人是被诊断为患有与路易体痴呆相关联的REM睡眠行为障碍的成人。22.如权利要求17所述的方法，其中所述人是50-85岁且含50岁和85岁的成人。23.如权利要求17所述的方法，其中所述人经历过REM睡眠行为障碍的频繁发作。24.如权利要求17所述的方法，其中所述人经历过REM睡眠行为障碍的发作。25.如权利要求17所述的方法，其中所述人在一周的至少三至四天内经历过REM睡眠行为障碍的发作。26.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者同时接受治疗有效量的至少一种另外的治疗剂，所述至少一种另外的治疗剂选自下组，所述组由以下各项组成：褪黑激素、喹硫平、氯硝西泮、左旋多巴、卡比多巴、抗帕金森病药、乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、及其组合。27.如权利要求26所述的方法，其中所述抗帕金森病药选自MAO-B抑制剂、COMT抑制剂、多巴胺激动剂或其任何组合。28.如权利要求26所述的方法，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自下组，所述组由以下各项组成：多奈哌齐，利凡斯的明，加兰他敏，及其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。29.如权利要求26所述的方法，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。30.如权利要求26所述的方法，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂是利凡斯的明或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。31.如权利要求26所述的方法，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂是加兰他敏或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。32.如权利要求26所述的方法，其中NMDA受体拮抗剂选自下组，所述组由以下各项组成：美金刚，金刚烷胺，氯胺酮，及其药学上可接受的盐、水合...

【专利技术属性】
技术研发人员：劳伦斯·蒂姆·弗里德霍夫，尚卡尔·拉马斯瓦米，文延东，
申请(专利权)人：阿速万科学有限责任公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH