治疗神经退行性疾病的方法技术

本申请涉及5‑HT6受体拮抗剂，特别是高剂量的3‑苯基磺酰基‑8‑哌嗪基‑1基‑喹啉的新用途，并且涉及5‑HT6受体拮抗剂，特别是3‑苯基磺酰基‑8‑哌嗪基‑1基‑喹啉与用于治疗神经退行性疾病的乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗神经退行性疾病的方法相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.119(e)要求以下美国临时申请的优先权权益：2015年5月7日提交的美国临时申请号62/158,422；2015年5月15日提交的美国临时申请号62/162,060；2015年5月15日提交的美国临时申请号62/162,068；2015年5月15日提交的美国临时申请号62/162,138；2015年5月15日提交的美国临时申请号62/162,193；2015年5月21日提交的美国临时申请号62/165,034；2015年5月29日提交的美国临时申请号62/167,986；2015年5月29日提交的美国临时申请号62/168,246；2015年6月1日提交的美国临时申请号62/169,414；2015年6月19日提交的美国临时申请号62/182,225；2015年7月6日提交的美国临时申请号62/189,089；2015年7月10日提交的美国临时申请号62/191,189；2015年8月5日提交的美国临时申请号62/201,494；2015年8月5日提交的美国临时申请号62/201,513；2015年10月9日提交的美国临时申请号62/239,530；2015年11月5日提交的美国临时申请号62/251,534；2015年11月17日提交的美国临时申请号62/256,349；2015年11月30日提交的美国临时申请号62/261,115；2016年1月29日提交的美国临时申请号62/289,162；以及2016年2月1日提交的美国临时申请号62/289,643，将其披露内容通过引用以其全文结合。本申请还涉及于2015年5月6日提交的标题为“治疗神经退行性疾病的组合物和方法(CompositionsandMethodsofTreatingaNeurodegenerativeDisease)”的共同未决和共同拥有的美国专利申请号15/___,___(代理人案号142956.01401)，将其通过引用以其全文结合在此。
技术实现思路
本申请涉及5-HT6受体拮抗剂，特别是3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉(式I)的新用途，并且涉及5-HT6受体拮抗剂，特别是高剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物与至少一种用于治疗神经退行性疾病的第二治疗剂的组合。在一个实施例中，本申请描述了在对其有需要的受试者中治疗神经退行性疾病的方法，该方法包括向所述患者给予高日剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉式I或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。在一个实施例中，本申请描述了在对其有需要的受试者中治疗神经退行性疾病的方法，该方法包括向所述患者给予高日剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉式I或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物与治疗有效量的乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合。在一个实施例中，本申请描述了用于在治疗神经退行性疾病中使用的药物组合物，该药物组合物包含：a.)高日剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉式I或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；b.)至少一种乙酰胆碱酯酶抑制剂；以及c.)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一个实施例中，本申请描述了用于在治疗神经退行性疾病中使用的药物组合物，该药物组合物包含：a.)高日剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉式I或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物；以及b.)至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。在一个实施例中，本申请描述了式II的5-HT6受体拮抗剂：其中：R1和R2独立地表示氢或C1-6烷基或者R1与R2连接以形成基团(CH2)2、(CH2)3或(CH2)4；R3、R4和R5独立地表示氢、卤素、氰基、-CF3、-CF3O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基(alkanoyl)或基团-CONR6R7；R6和R7独立地表示氢或C1-6烷基或者可以一起稠合以形成5元至7元芳香族或非芳香族杂环，该杂环任选地被O或S原子中断；m表示从1至4的整数，这样使得当m是大于1的整数时，两个R2基团可以替代地连接以形成基团CH2、(CH2)2或(CH2)3；n表示从1至3的整数；p表示1或2；A表示基团-Ar1或-Ar2Ar3；Ar1、Ar2和Ar3独立地表示芳基基团或杂芳基基团，其两者可以任选地被一个或多个(例如，1个、2个或3个)取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的并且选自下组，该组由以下各项组成：卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、三氟甲烷磺酰基氧基、五氟乙基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氧基、芳基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、芳基磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳基磺酰氨基C1-6烷基、芳基甲酰氨基C1-6烷基、芳酰基、芳酰基C1-6烷基、芳基C1-6烷酰基、或基团CONR8R9或SO2NR8R9，其中R8和R9独立地表示氢或C1-6烷基或可以一起稠合以形成5元至7元芳香族或非芳香族杂环，该杂环任选地被O或S原子中断；或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。附图说明图1-35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/5mg多奈哌齐胶囊配制品的图解。将35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉立即释放片剂/5mg多奈哌齐立即释放片剂一起放入合适的胶囊中，该胶囊具有或不具有适当的赋形剂回填料。3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉和多奈哌齐片剂可以是包衣的或不包衣的、标记的或不标记的。多奈哌齐片剂可以是由经批准的一般制造商生产的标准尺寸，或者可以是更具体的形状以适合胶囊。形状可以是圆形、圆柱形、椭圆形、胶囊或成形成其他最适合胶囊底部容积的形状。片剂将制成这样的形状使得可以使用自动胶囊填充机器用于制造。胶囊类型可以选自可商购的类型和经批准的类型。图2-35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/10mg多奈哌齐胶囊配制品的图解。将35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉立即释放片剂/(2)5mg多奈哌齐立即释放片剂一起放入合适的胶囊中，该胶囊具有或不具有适当的赋形剂回填料。3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉和多奈哌齐片剂可以是包衣的或不包衣的、标记的或不标记的。多奈哌齐片剂可以是由经批准的一般制造商生产的标准尺寸，或者可以是更具体的形状以适合胶囊。形状可以是圆形、圆柱形、椭圆形、胶囊或成形成其他最适合胶囊底部容积的形状。片剂将制成这样的形状使得可以使用自动胶囊填充机器用于制造。胶囊类型可以选自可商购的类型和经批准的类型。图3-35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/10mg多奈哌齐胶囊配制品的图解。将35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉立即释放片剂/10mg多奈哌齐立即释放片剂一起放入合适的胶囊中，该胶囊具有或不具有适当的赋形剂回填料本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在对其有需要的受试者中治疗神经退行性疾病的方法，该方法包括：向所述患者给予高日剂量的3‑苯基磺酰基‑8‑哌嗪基‑1基‑喹啉式I

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.07 US 62/158,422;2015.05.15 US 62/162,068;1.一种在对其有需要的受试者中治疗神经退行性疾病的方法，该方法包括：向所述患者给予高日剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉式I或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。2.如权利要求1所述的方法，其中将该高日剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物每天提供至少一次。3.如权利要求1所述的方法，其中通过至少一种给予途径向该受试者提供该高日剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，该给予途径选自由以下组成的组：口服；经鼻；局部；经颊；舌下；经直肠；经阴道；以及胃肠外。4.如权利要求3所述的方法，其中该至少一种给予途径是口服。5.如权利要求1所述的方法，其中该高日剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物是大于约36mg。6.如权利要求5所述的方法，其中将该高日剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物每天给予一次。7.如权利要求6所述的方法，其中该高日剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物是约35mg至约300mg。8.如权利要求7所述的方法，其中该高日剂量是约50mg至约270mg。9.如权利要求7所述的方法，其中该高日剂量是约60mg至约230mg。10.如权利要求7所述的方法，其中该高日剂量是约70mg至约200mg。11.如权利要求1所述的方法，其中该神经退行性疾病选自阿尔茨海默病(包括轻度或早期阿尔茨海默病、轻度至中度阿尔茨海默病、中度或中期阿尔茨海默病、中度至重度阿尔茨海默病、中等重度阿尔茨海默病、重度阿尔茨海默病、路易体阿尔茨海默病、(AD))；帕金森氏病(包括因暴露于环境因素，例如杀有害生物剂、杀昆虫剂、或除草剂和/或金属例如锰、铝、镉、铜、或锌而在化学上诱发的帕金森氏病、SNCA基因连锁的帕金森氏病、散发性或特发性帕金森氏病、或Parkin-或LRRK2-连锁的帕金森氏病(PD))；常染色体显性帕金森氏病；弥漫性路易体病(DLBD)，也被称为路易体痴呆(DLB)；纯自主神经衰竭；路易体吞咽困难；偶发性LBD；遗传性LBD(例如，α-突触核蛋白基因、PARK3和PARK4的突变)；多系统萎缩症(包括橄榄体脑桥小脑萎缩、纹状体黑质变性、希-德二氏综合征(MSA))；组合型阿尔茨海默病和帕金森氏病和/或MSA；亨廷顿氏病；共核蛋白病；以路易体存在为特征的障碍或病症；多发性硬化；肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)痴呆(包括血管性痴呆、路易体痴呆、帕金森氏痴呆、额颞叶痴呆)；唐氏综合症；精神病(包括由神经退行性疾病引起的或与多巴胺能疗法相关的激动不安，例如但不限于帕金森氏病精神病、阿尔茨海默病精神病、路易体痴呆精神病)；运动障碍(包括由神经退行性疾病引起的或与多巴胺能疗法相关的激动不安)；激动不安(包括由神经退行性疾病引起的或与多巴胺能疗法相关的激动不安)；与多巴胺能疗法相关的病症(包括肌张力障碍、肌阵挛或震颤)；共核蛋白病；与α-突触核蛋白的异常表达、稳定性、活性和/或细胞过程相关的疾病、障碍或病症；以路易体存在为特征的疾病、障碍或病症；及其组合。12.如权利要求1所述的方法，其中该高日剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉是选自以下的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的剂量：可能在给予其的受试者中引起惊厥；将预期会超过该给予其的受试者的最大耐受剂量；与以约8.2μg.h/ml的AUCtau-ss、约0.26μg/ml的Cmax、或其组合为特征的全身性暴露相关；与以比用3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉进行单一治疗的建议临床剂量所达到的平均临床暴露(即平均AUCtau-ss为约3.2μg.h/ml、Cmax为约0.180μg/ml)高约2倍至约3倍的AUC、Cmax、或其组合为特征的全身性暴露相关；或与大于最高记录全身性临床暴露(AUC0-∞为约9.25μg.h/ml、Cmax为约0.293μg/ml)的记录全身性临床暴露相关；大于约10mg/kg/天的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的剂量；大于15mg/天的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的剂量；大于约35mg/天的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的剂量；或其任何组合。13.如权利要求1所述的方法，该方法进一步包括：治疗有效量的乙酰胆碱酯酶抑制剂。14.如权利要求13所述的方法，其中该乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。15.如权利要求14所述的方法，其中该治疗有效量的多奈哌齐选自每天约5mg、约10mg或约23mg。16.如权利要求13所述的方法，其中通过至少一种给予途径向该受试者提供该高日剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，该给予途径选自由以下组成的组：口服；经鼻；局部；经颊；舌下；经直肠；经阴道；以及胃肠外。17.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：劳伦斯·蒂姆·弗里德霍夫，斯蒂芬·克莱门特·皮斯特里，库纳尔·基什纳尼，尚卡尔·拉马斯瓦米，布赖恩·M·路易斯，
申请(专利权)人：阿速万科学有限责任公司，劳伦斯·蒂姆·弗里德霍夫，斯蒂芬·克莱门特·皮斯特里，库纳尔·基什纳尼，尚卡尔·拉马斯瓦米，布赖恩·M·路易斯，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH