一种哌嗪类化合物的新应用制造技术

本发明专利技术公开了1‑(4‑(2‑苯基‑3‑((4‑(噻吩‑2‑羰基)哌嗪‑1‑基)甲基)咪唑并[1,2‑a]吡啶‑6‑基)苯基)乙酮的新用途，本发明专利技术中的1‑(4‑(2‑苯基‑3‑((4‑(噻吩‑2‑羰基)哌嗪‑1‑基)甲基)咪唑并[1,2‑a]吡啶‑6‑基)苯基)乙酮具备AKR1B10抑制剂的功能，同时对AKR1B1具有较弱的抑制活性，可以用于制备与AKR1B10相关的选择性抗癌药物。

A new application of piperazine compounds

【技术实现步骤摘要】
一种哌嗪类化合物的新应用
本专利技术属于医药
，具体的涉及一种小分子化合物的医药应用领域
技术介绍
AKR1B10属于醛酮还原酶超家族(Aldo-ketoReductase，AKR)的成员，AKR是烟酰胺嘌呤二核苷酸NAD(P)(H)依赖的氧化还原酶，主要催化醛或者酮的羰基还原成一级或者二级醇，是体内一级代谢酶。研究发现，AKR1B10在多种肿瘤组织和细胞中异常表达：在84％的鳞状细胞肺癌(squamouscellpulmonarycarcinomas)，70％的胰腺癌(pancreaticadenocarcinomas)及54％的有潜在肝硬化和病毒性肝炎的早期肝癌中过表达；另外，在子宫癌、胆管癌、胰腺癌、早期胃癌和食管癌肿瘤组织中，AKR1B10的表达水平上调。实验表明，AKR1B10表达上调可能会促进肿瘤的发生和发展。从220例乳腺癌患者的25年完整临床病理研究中观察到：AKR1B10的表达水平与肿瘤组织大小、淋巴结转移程度是正相关的，而与患者生存期呈现负相关。siRNA介导的AKR1B10基因沉默可抑制肝癌HCC细胞、大肠癌、肺癌和乳腺癌BT-20细胞的生长，并可抑制乳腺癌雌裸鼠和肝癌移植小鼠的肿瘤生长。AKR1B10可以催化多种醛酮类化合物，包括芳香醛(aromaticaldehydes)，甲基乙二醛(methylglyoxal)，4-羟基壬烯醛(4-Hydroxynonenal)，反式-2-己醛(trans-2-hexanal)等化合物。这些羰基类化合物具有高度亲电性，可以与蛋白质、DNA等生物大分子结合，形成非特异性共价修饰耦合物，引起蛋白质功能紊乱和DNA损伤，导致病理反应。由于AKR1B10在肿瘤组织中异常表达、促进肿瘤发生和发展，同时又具有被分泌到细胞外的特异性分泌机制，被认为是潜在的抗癌靶标和癌症诊断标记物，因此积极寻找和设计新的AKR1B10抑制剂的肿瘤药物具有重要的理论意义和实际价值。目前，从天然产物中发现的AKR1B10抑制剂如多酚类、五环三萜类和倒捻子素类化合物，以及内源性甾体激素类，胆汁酸及其代谢产物等对AKR1B10有较强的抑制能力。甲酸类非甾体抗炎药对AKR1B10有一定的抑制能力和明显的AKR1B1选择性。基于AKR1B10/tolrestat结构的虚拟筛选方法得到的色烯-3-甲酰胺类化合物和2-苯基亚氨基苯并吡喃类是已知活性最高的AKR1B10抑制剂(最小IC50值为6nM)，但对AKR1B1也有高度抑制活性。
技术实现思路
针对上述情况，本专利技术提供了一种哌嗪类小分子化合物——1-(4-(2-苯基-3-((4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)乙酮或其可药用盐在制备用于治疗与AKR1B10相关的癌症疾病的药物中的用途，其中所述1-(4-(2-苯基-3-((4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)乙酮的结构式如下：式I化合物或其药学可接受的盐在制备抑制AKR1B10活性药物中的应用本专利技术所述药学可接受的盐为1-(4-(2-苯基-3-((4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)乙酮与无机酸或有机酸中的一种或两种以上形成的药学上可接受的盐，该盐为酸加成盐。优选的本专利技术所述无机酸包括盐酸、磷酸和硫酸。优选的有机酸包括醋酸、马来酸、枸橼酸、苯磺酸、甲基苯磺酸、富马酸和酒石酸。本专利技术还提供一种药物，该药物由1-(4-(2-苯基-3-((4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)乙酮或其药学可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体，稀释剂和赋形剂组成,所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。本专利技术药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。本专利技术所述的药物在制备抑制AKR1B10活性药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。本专利技术提供的制备抑制AKR1B10活性药物，该药物通过抑制AKR1B10活性治疗或预防多种肿瘤。所述肿瘤包括鳞状细胞肺癌、胰腺癌、肝癌、子宫癌、胆管癌、胰腺癌、胃癌和食管癌。本专利技术还提供一种AKR1B10抑制剂，该抑制剂通过抑制AKR1B10活性治疗或预防多种肿瘤。本专利技术所述药物还具有治疗或预防，与AKR1B10活性相关的肿瘤细胞的增殖和抗凋亡的作用。本专利技术所述药物还具有通过抑制AKR1B10活性治疗或预防肝硬化和\或病毒性肝炎的作用。本专利技术对上述小分子化合物进行了生物学活性测定，发现其对AKR1B10具有明显的抑制活性，IC50值达到了5.54μM，此外该分组对AKR醛酮还原酶家族中的另一位成员AKR1B1具有较弱的抑制活性，IC50值达到了12.57μM，因此该化合物可以作为AKR1B10选择性抑制剂。本专利技术中的小分子化合物1-(4-(2-苯基-3-((4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)乙酮具备AKR1B10抑制剂的功能，对与AKR1B10相关的癌症疾病具有明显的抑制作用，可以用于制备与AKR1B10相关的抗肿瘤药物。也可以用于制备AKR1B10相关肝硬化和\或病毒性肝炎的药物。附图说明图1为实施例1中化合物对AKR1B10的酶抑制活性曲线。图2为实施例2中化合物对AKR1B1的酶抑制活性曲线。图3为实施例3中化合物对肝癌HCC细胞存活率抑制活性曲线。具体实施方式下面将结合附图及具体实施例对本专利技术做出进一步的描述。实施例1：化合物对AKR1B10的酶抑制活性实验。实验原理：根据辅酶NADPH随着AKR1B10催化醛酮类底物还原反应的进行转化为NADP+这一特点设计。由于NADPH在340nm处有特征最大紫外吸收峰值，而产物NADP+在此波长处吸收很弱，故可通过检测340nm的紫外吸收值降低来检测辅酶NADPH的消减程度，从而获得酶催化反应的速度。在反应初始阶段，340nm处紫外吸收变化曲线理论应为直线(零级反应)，斜率与反应速度成正比。当加入化合物后，反应速度降低，证明化合物对AKR1B10的催化有抑制作用。实验试剂的准备：吡啶-3-醛、NADPH、NADP+购自Sigma-Aldrich公司。实验步骤：1)配置反应液用PBS-buffer(0.1Mpotassiumphosphate,pH7.4)配制浓度0.15mM的NADPH反应液；2)确定酶AKR1B10稀释比例取930μlNADPH反应液，加入20μl稀释后AKR1B10，30℃恒温5min后，加50μl底物吡啶-3-醛启动反应。探索不同稀释比例，至340nm紫外吸收曲线为平直线且斜率数值约为0.2。最终固定酶AKR1B10浓度为0.5μM左右；3)配置酶反应溶液按照步骤2所得酶稀释比例，用NADPH反应液稀释酶至反应浓度(0.5μM)，配成酶反应溶液；4)化合物IC50测定为了测试化合物对AKR1B10酶活性本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种哌嗪类化合物或其药学可接受的盐在制备抑制AKR1B10活性药物中的应用，其特征在于，所述咪唑类化合物为式I化合物，其化学名称为：1‑(4‑(2‑苯基‑3‑((4‑(噻吩‑2‑羰基)哌嗪‑1‑基)甲基)咪唑并[1,2‑a]吡啶‑6‑基)苯基)乙酮

【技术特征摘要】
1.一种哌嗪类化合物或其药学可接受的盐在制备抑制AKR1B10活性药物中的应用，其特征在于，所述咪唑类化合物为式I化合物，其化学名称为：1-(4-(2-苯基-3-((4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)乙酮2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药学可接受的盐为1-(4-(2-苯基-3-((4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)乙酮与无机酸或有机酸中的一种或两种以上形成的药学上可接受的盐，该盐为酸加成盐。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述无机酸包括盐酸、磷酸和硫酸。4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述有机酸包括醋酸、马来酸、枸橼酸、苯磺酸、甲基苯磺酸、富马酸和酒石酸。5.根据权利要求1-4任一项所述的应用的药物，其特征在于，所述药物由1-(4-(2...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘蒙蒙，许磊，朴莲花，常珊，
申请(专利权)人：江苏理工学院，
类型：发明
国别省市：江苏,32