一种含苯基哌嗪的染料木素衍生物治疗口腔溃疡的方法技术

创伤性口腔溃疡具有周期性且复发率高，其发病机制目前仍未能彻底了解。本发明专利技术利用染料木素衍生物对其进行治疗，结果发现染料木素衍生物对创伤性口腔溃疡有显著的治疗作用，该衍生物可用于创伤性口腔溃疡的治疗。

A method for the treatment of oral ulcers by a genistein derivative containing phenyl piperazine

Traumatic ulcerative oral ulcer is periodic and has a high recurrence rate, and its pathogenesis is still not thoroughly understood. The genistein derivative is used to treat it. It is found that genistein derivatives have significant therapeutic effect on traumatic oral ulcer, and this derivative can be used for the treatment of traumatic oral ulcer.

【技术实现步骤摘要】
一种含苯基哌嗪的染料木素衍生物治疗口腔溃疡的方法
本专利技术公开一种染料木素衍生物在治疗口腔溃疡方面的应用，属于药品等相关产品领域。
技术介绍
口腔溃疡是口腔常见疾病之一，人群发病率为10%~17%，具有周期性且复发率高的特点。现有研究仍不能完全解释口腔溃疡的发病机制，诱发口腔溃疡的因素包括增强的氧化应激反应、局部创伤、精神压力与内分泌紊乱、遗传、病毒或细菌感染、食物过敏、维生素或微量元素缺乏等。目前，口腔溃疡的治疗包括全身治疗和局部治疗，由于全身治疗如中药方剂，用药繁琐、副反应较多、药效缓慢，故对于口腔溃疡的治疗更多数研究更倾向于外部局部治疗。染料木素（Genistein）是自然界中最常见的一种黄酮类化合物，化学命名称为5,7,4’-三羟基异黄酮，主要存在于豆科之中，在槐角、山豆根中的含量较大，具有多种生物活性，如抗氧化、抗肿瘤作用、对血管的防护作用、提高免疫力和抗菌消炎作用等。蔡佳利等在《含哌嗪类抗微生物药物研究进展》中指出哌嗪也具有抗氧化、消炎的作用，且哌嗪基团是增效
技术实现思路
基团，本研究将染料木素与哌嗪进行化学接枝，得到衍生物，由于孪团效应使得衍生物的消炎作用增强”。染料木素衍生物的分子式：C28H28N2O5；分子量：472.52；命名为：8-(（4-（2,4-二甲氧基苯基）哌嗪-1-基）甲基）-5,7-二羟基-3-（4-羟基苯基）-4H-苯并吡喃-4-酮；以下称染料木素苯基哌嗪衍生物（GPD），结构式如附图14。经检索未见该染料木素衍生物在治疗口腔溃疡方面的应用报道。本研究表明GPD具有抗炎、抗氧化作用，其具体机制如下：通过抑制促炎因子TNF-α，抑制可引发口腔溃疡的炎症反应；通过抑制转录因子NF-κB活化，进而调节复杂的促炎细胞因子网络，减轻口腔溃疡的发病程度以及黏膜损伤；通过促进Treg细胞分泌IL-10，IL-10的负反馈作用起到抑制炎症的作用；通过抑制NO作为气体信号分子对炎症反应的调节作用，减弱细胞毒性，有助于口腔细胞的恢复；通过促进细胞内AMPK的生成，显著降低机体mTOR的含量，抑制了炎症细胞的生长与繁殖和炎症信息的传递，从而抑制口腔溃疡的发作；超氧化物歧化酶(SOD)是一种抗氧化活性物质，能消除生物体在新陈代谢过程中产生的有害物质，同时能够提高机体的免疫力，使机体不受炎症、肿瘤的干扰，通过提高SOD的含量，增强机体清除ROS等有害物质的能力，抑制了脂质的氧化，使得脂质不能生成MDA，从而减轻溃疡的损伤程度。此外，还可以是上面提到的机制一个或几个的综合作用，如协同、增效、拮抗等。1.一种染料木素衍生物在治疗口腔溃疡方面的应用，其特征在于：（1）豚鼠用乙醚麻醉，将棉球置于直径为5mm的玻璃管一端（使之与管口平齐），蘸取90%苯酚溶液，灼烧豚鼠左侧面颊60s。24h后观察，豚鼠口腔黏膜上出现直径约5mm的溃疡，口腔溃疡建模成功。（2）用消毒药棉吸附相应染料木素衍生物（GPD）液0.5mL，敷在豚鼠口腔溃疡处3min，然后以温生理盐水清洗用药局部。每天用药1次，连续用药5天。（3）心脏取血法取豚鼠血液，加抗凝剂EDTA，4℃下，3000r，10min，取血浆备用。测定相关炎症因子、抗炎因子、信号通路因子、信号通路及氧化应激标记等指标。（4）如权利要求1所述的一种染料木素衍生物在治疗口腔溃疡方面的应用，GPD的化学名字叫染料木素衍生物8-(（4-（2,4-二甲氧基苯基）哌嗪-1-基）甲基）-5,7-二羟基-3-（4-羟基苯基）-4H-苯并吡喃-4-酮，其结构式见附图14。（5）如权利要求2所述的一种染料木素衍生物在治疗口腔溃疡方面的应用，上述染料木素苯基哌嗪衍生物为染料木素与1-（2,4-二甲氧基苯基）哌嗪的化学合成物。（6）如权利要求1所述的一种染料木素衍生物在治疗口腔溃疡方面的应用，GPD治疗口腔溃疡的机制是：通过抑制促炎因子TNF-α，从而抑制可引发口腔溃疡的炎症反应；通过抑制转录因子NF-κB活化，进而调节复杂的促炎细胞因子网络，减轻口腔溃疡的发病程度以及黏膜损伤；通过促进Treg细胞分泌IL-10，IL-10的负反馈作用起到抑制炎症的作用；通过抑制NO作为气体信号分子对炎症反应的调节作用，减弱细胞毒性，有助于口腔细胞的恢复；通过促进细胞内AMPK的生成，显著降低机体mTOR的含量，抑制了炎症细胞的生长与繁殖和炎症信息的传递，从而抑制口腔溃疡的发作；超氧化物歧化酶(SOD)是一种抗氧化活性物质，能消除生物体在新陈代谢过程中产生的有害物质，抑制炎症，通过提高SOD的含量，增强机体清除ROS等有害物质的能力，抑制了脂质的氧化，使得脂质不能生成MDA，从而减轻溃疡的损伤程度。（7）如权利要求1所述的一种染料木素衍生物在治疗口腔溃疡方面的应用，GPD治疗口腔溃疡的机制可以是权利要求4中提到机制一个或几个的综合作用。（8）如权利要求1所述的一种染料木素衍生物在治疗口腔溃疡方面的应用，GPD用量为0.45~45mg/kg。附图说明图1～3分别为1d、2d、3d时间下染料木素衍生物对豚鼠口腔溃疡治愈效果。图4～5分别为染料木素衍生物治疗后豚鼠血浆中炎症因子TNF-α、NF-κB的浓度。图6为染料木素衍生物治疗后豚鼠抗炎因子IL-10的浓度。图7为染料木素衍生物治疗后豚鼠调节因子和生长因子PEG-2的浓度。图8为染料木素衍生物治疗后豚鼠信号通路因子NO的浓度。图9、10为染料木素衍生物治疗后豚鼠AMPK-mTOR信号通路的浓度。图11为染料木素衍生物治疗后豚鼠氧化应激标记ROS的浓度。图12为染料木素衍生物治疗后豚鼠氧化应激标记SOD的浓度。图13为染料木素衍生物治疗后豚鼠氧化应激标记MDA的浓度。图14为染料木素苯基哌嗪衍生物结构图。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术进一步说明，但这些实施例并不用于限制本专利技术的保护范围和适用范围。实施例11材料与方法1.1实验试剂和原料豚鼠TNF-α、mTOR、PGE-2、ROS、NF-κB、AMPK、NO、IL-10、MDA、SOD试剂盒等均购自上海岚派生物科技有限公司。染料木素苯基哌嗪衍生物（GPD），99%，实验室自制；乙醇等，分析纯，烟台市双双化工有限公司；西瓜霜(MP)，桂林三金药业股份有限公司。1.2实验仪器数字熔点仪WRS-1B，上海科学仪器有限公司；磁力搅拌器8S-1，江苏省金坛市金城国盛实验仪器厂；三用紫外仪ZF-2，上海市安亭电子仪器厂；精密分析天平ALC210.3，上海高致精密仪器有限公司；电热恒温鼓风干燥箱DHG9070，上海精宏实验设备有限公司。1.3苯酚诱导的豚鼠口腔溃疡选取60只健康豚鼠(250-270g)，济南金丰实验动物有限公司，生产许可证：SCXK（鲁）2014006）雌雄各半，随机分为5组：正常组、模型组、DMSO组、MP组（45mg/kg）、GPD组（0.45mg/kg）。除正常组外，其余组豚鼠用乙醚麻醉，将棉球置于直径为5mm的玻璃管一端（使之与管口平齐），蘸取90%苯酚溶液，灼烧豚鼠左侧面颊60s。24h后观察，豚鼠口腔黏膜上出现直径约5mm的溃疡，口腔溃疡建模成功，然后随机分组，每组12只。各给药组分别用消毒药棉吸附相应药液0.5mL（模型组吸附0.5mL0.9%氯化钠溶液），敷在豚鼠口腔溃疡处3m本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种染料木素衍生物在治疗口腔溃疡方面的应用，其特征在于：（1）豚鼠用乙醚麻醉，将棉球置于直径为5mm的玻璃管一端（使之与管口平齐），蘸取90%苯酚溶液，灼烧豚鼠左侧面颊60s；24h后观察，豚鼠口腔黏膜上出现直径约5mm的溃疡，口腔溃疡建模成功；（2）用消毒药棉吸附相应染料木素衍生物（GPD）液0.5mL，敷在豚鼠口腔溃疡处3min，然后以温生理盐水清洗用药局部；每天用药1次，连续用药5天；（3）心脏取血法取豚鼠血液，加抗凝剂EDTA，4℃下，3000 r，10 min，取血浆备用；测定相关炎症因子、抗炎因子、信号通路因子、信号通路及氧化应激标记等指标。

【技术特征摘要】
1.一种染料木素衍生物在治疗口腔溃疡方面的应用，其特征在于：（1）豚鼠用乙醚麻醉，将棉球置于直径为5mm的玻璃管一端（使之与管口平齐），蘸取90%苯酚溶液，灼烧豚鼠左侧面颊60s；24h后观察，豚鼠口腔黏膜上出现直径约5mm的溃疡，口腔溃疡建模成功；（2）用消毒药棉吸附相应染料木素衍生物（GPD）液0.5mL，敷在豚鼠口腔溃疡处3min，然后以温生理盐水清洗用药局部；每天用药1次，连续用药5天；（3）心脏取血法取豚鼠血液，加抗凝剂EDTA，4℃下，3000r，10min，取血浆备用；测定相关炎症因子、抗炎因子、信号通路因子、信号通路及氧化应激标记等指标。2.如权利要求1所述的一种染料木素衍生物在治疗口腔溃疡方面的应用，GPD的化学名字叫染料木素衍生物8-(（4-（2,4-二甲氧基苯基）哌嗪-1-基）甲基）-5,7-二羟基-3-（4-羟基苯基）-4H-苯并吡喃-4-酮，其结构式见附图14。3.如权利要求2所述的一种染料木素衍生物在治疗口腔溃疡方面的应用，上述染料木素苯基哌嗪衍生物为染料木素与1-（2,4-二甲氧基苯基）哌嗪的化学合成物。4.如权利要求1所述的一种染料木素...

【专利技术属性】
技术研发人员：周泉城，李慧，王琪，唐林，
申请(专利权)人：山东理工大学，
类型：发明
国别省市：山东,37