制备α-半乳糖基神经酰胺化合物的方法技术

本发明专利技术涉及制备式(I)的α‑半乳糖基神经酰胺化合物的方法，包括用式(III)化合物糖基化式(II)化合物的步骤a)。

Preparation of alpha-galactosyl ceramide compounds

The present invention relates to a method for preparing alpha galactosyl ceramide compounds of formula (I), including step a of glycosylation formula (II) compounds of formula (III).

【技术实现步骤摘要】
制备α-半乳糖基神经酰胺化合物的方法本申请是母案为中国专利技术专利申请201380056606.0的分案申请。
本专利技术涉及制备一类6"-脱氧-6-氨基α-半乳糖基神经酰胺的方法。
技术介绍
α-半乳糖基神经酰胺化合物(也称为α-GCs化合物)的意义在WO2007/118234中尤其充分地得到解释。α-GCs化合物已被发现在体外和体内均有效地刺激天然杀伤细胞T(NKT)细胞。NKT细胞已牵涉于自身免疫和移植排异反应的抑制、促进对病原体的抗性和促进肿瘤免疫当中。天然糖脂分子，称为KRN7000，已知在载入CD1d四聚体的情况下刺激NKT细胞。然而，对衍生自海生海绵的KRN7000的供给受到限制并且该糖脂具有在含水或有机溶剂中相对低的溶解度。从而，制备修饰的α-GC化合物((15Z)-N-[(1S,2S,3R)-1-[[[6-(乙酰氨基)-6-脱氧-α-D-半乳吡喃糖基]氧基]甲基]-2,3-二羟基十七烷基]-15-二十四烯酰胺)(也称为PBS-57)的方法已被开发(合成描述于WO2007/118234)。所述方法牵涉将氟-糖衍生物(A)与包含酰基不饱和侧链的植物鞘氨醇部分(B)偶联，如下述方案所示：然而，根据WO2007/118234的方法具有数种缺点，从而可以难以在工业规模上实施。实际上，所述方法牵涉使用有毒、危险和/或昂贵的试剂比如AgClO4、SnCl2、PPh3、DIAD(二异丙基偶氮二羧酸酯)、DAST(二乙基氨基硫三氟化物)、氢氟酸、DCC(N,N'-二环己基碳二亚胺)、和钠。另外，需要通过二氧化硅-凝胶柱色谱法进行至少11步纯化，才获得最终产物PBS-57。这些问题是放大根据WO2007/118234的方法的主要障碍。从而，需要开发有效、高适应性、成本更低和安全的制备α-GCs化合物的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是，提供制备α-GC化合物的避免使用有毒、危险和/或昂贵的试剂的方法。本专利技术的又一目的是，提供制备α-GC化合物的方法，其中步骤数量是受限的。本专利技术的又一目的是，提供制备α-GC化合物的方法，其中纯化步骤的数量、特别是二氧化硅-凝胶柱色谱法纯化步骤的数量是受限的。本专利技术涉及制备式(I)化合物的方法：包括步骤a)：优选在路易斯酸存在下，用式(III)化合物糖基化式(II)化合物所述步骤a)提供式(IV)化合物：其中：-R1代表线性或支化的、饱和或不饱和的C1-C20烷基，其是任选经取代的；-R2代表线性或支化的、饱和或不饱和的C1-C30烷基，其是任选经取代的；-R3代表C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C6酰基或苯甲酰基基团；和R4代表H或C1-C6烷基；或-R3和R4与它们连接的氮原子一起形成C2-C6杂环烷基基团或C1-C5杂芳基基团；-PG1代表羟基官能保护基团；-PG2代表伯胺官能保护基团；-PG3代表羟基官能保护基团；-PG’3代表羟基官能保护基团，任选与PG3和它们连接的氧和碳原子一起形成C3-C6杂环烷基，其是任选经取代的；和-LG代表离去基团。根据式(I)的化合物是α-半乳糖基神经酰胺衍生物，包含糖部分和脂质部分。糖部分是半乳糖-类型片段。脂质部分是神经酰胺-类型片段。根据本专利技术的化合物的半乳糖-类型糖部分和神经酰胺-类型脂质部分通过糖基化步骤a)经由在半乳糖部分的C-1位置形成糖苷键连接在一起。步骤a)的机理可以描述如下。步骤a)的糖基化反应牵涉经由形成式(II)化合物代表的糖基供体与式(III)化合物代表的糖基受体的糖苷键进行偶联。糖基供体是糖衍生物，其在C-1位置、也称为异头物的位置具有适宜的离去基团-LG。该离去基团可以在步骤a)的反应条件下被活化和消除，因此余留氧代碳正离子形式的亲电异头碳。术语"离去基团"是指键异裂时随电子对离去的分子片段。优选，离去基团-LG从式(II)化合物离去形成阴离子或中性分子。离去基团是例如磺酸酯比如三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和甲磺酸酯，卤化物比如碘化物、溴化物、氯化物和氟化物，硝酸酯，磷酸酯和亚氨酸酯，比如任选由卤素原子取代的乙酰亚氨酸酯。术语"乙酰亚氨酸酯(acetimidate)"是指下式基团：其中Ri、Rii和Riii相同或不同地选自氢原子，氯原子，氟原子和甲基基团。根据一种实施方式，Ri、Rii和Riii是相同的并且代表氯原子。根据一种实施方式，步骤a)在促进碳-LG键裂解和离去基团–LG离去的活化剂存在下进行，这导致形成下述的氧代碳正离子。根据一种实施方式，步骤a)的糖基化反应的活化剂选自路易斯酸，例如TMSOTf(三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯)和BF3.Et2O。根据一种实施方式，活化剂是TMSOTf。根据一种实施方式，步骤a)在无水溶剂或溶剂的混合物中进行，例如在四氢呋喃和二乙醚的混合物中。根据一种实施方式，步骤a)在低温例如0℃至-78℃、优选0℃至-20℃进行。低温有利地限制副产物的形成。根据一种实施方式，步骤a)在活化的分子筛存在下进行。分子筛有利地促进水的捕集。根据一种实施方式，在低温例如0℃至-40℃、优选在-20℃将活化剂加至式(II)化合物和式(III)化合物的混合物。然后在大约相同温度搅拌所得混合物至少1小时。根据一种实施方式，式(II)的离去基团-LG是乙酰亚氨酸酯基团。乙酰亚氨酸酯的使用提供包括易于形成和反应性的许多优势。根据一种实施方式，式(II)的离去基团-LG是三氯乙酰亚氨酸酯基团。如式(II)化合物，可以引用具有下式(II-1)的化合物：其中PG1、R3和R4如前文式(II)中所定义。糖基受体是包含未保护的亲核羟基基团–OH的化合物，其可以进攻在-LG离去之后形成的氧代碳正离子的碳，允许形成糖苷键，因此产生式(IV)化合物。步骤a)的反应条件使得保护基团PG1，PG2，PG3和PG’3保持不变。虑及PG1，术语"羟基官能保护基团"是指在至少一个合成步骤期间能够保护游离羟基官能-OH避免反应的基团。羟基官能保护基团是例如乙酰基(Ac)，苄基(Bn)，苯甲酰基(Bz)，甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)，二甲氧基三苯甲基，甲氧基甲基醚(MOM)，甲氧基三苯甲基，对-甲氧基苄基醚(PMB)，甲硫基甲基醚，新戊酰基(Piv)，四氢吡喃基(THP)，三苯甲基(Tr)和甲硅烷基醚，比如三甲基甲硅烷基(TMS)，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)，三异丙基甲硅烷基氧基甲基(TOM)和三异丙基甲硅烷基(TIPS)。PG1保护基团旨在在步骤a)期间，和任选地在制备式(II)化合物的步骤期间保护半乳糖部分的羟基基团。保护基团PG1是例如苄基基团，其是任选经取代的。根据一种实施方式，PG1是式-CH2-Ph基团。一般地，上述保护基团的脱保护通过在金属催化剂、例如钯催化剂存在下氢解进行。如式(II)化合物，可以引用下式(II-2)化合物：其中LG，R3和R4如前文式(II)中所定义。如式(II-2)化合物，可以引用下式(II-3)化合物：其中R3和R4如前文式(II)中所定义。虑及PG2，术语"伯胺官能保护基团"是指在至少一个合成步骤期间能够保护游离氨基官能-NH2避免反应的基团。伯胺官能保护基团是例如羧基苄基(Cbz)，对-甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)，叔丁基氧基羰基(BOC)，9-芴基甲氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备式(I)化合物的方法：

【技术特征摘要】
2012.10.30 EP 12306355.4;2012.10.30 US 61/720,0981.制备式(I)化合物的方法：包括步骤a)：优选在路易斯酸存在下，用式(III)化合物糖基化式(II)化合物：所述步骤a)提供式(IV)化合物：其中：-R1代表线性或支化的、饱和或不饱和的C1-C20烷基，其是任选经取代的；-R2代表线性或支化的、饱和或不饱和的C1-C30烷基，其是任选经取代的；-R3代表C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C6酰基或苯甲酰基基团；和R4代表H或C1-C6烷基；或-R3和R4与它们连接的氮原子一起形成C2-C6杂环烷基基团或C1-C5杂芳基基团；-PG1代表羟基官能保护基团；-PG2代表伯胺官能保护基团；-PG3代表羟基官能保护基团；-PG’3代表羟基官能保护基团，任选与PG3和它们连接的氧和碳原子一起形成C3-C6杂环烷基，其是任选经取代的；和-LG代表离去基团。2.根据权利要求1的方法，其中式(I)化合物经由保护基团PG1、PG2、PG3和PG’3的脱保护和与式R2COCl(VII)化合物偶联得自式(IV)化合物，其中R2如权利要求1中所定义。3.根据权利要求1的方法，在步骤a)之后包括步骤b)：脱保护式(IV)化合物的保护基团PG1和PG2，优选通过在金属催化剂存在下氢解进行，所述步骤b)提供式(V)化合物：其中R1，R3，R4，PG3和PG’3如权利要求1中所定义。4.根据权利要求3的方法，在步骤b)之后...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·瑟拉，
申请(专利权)人：ABIVAX公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR