曲札茋苷或其衍生物在制备防治脑水肿药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，尤其涉及曲札茋苷或其衍生物在制备防治脑水肿药物中的应用。本发明专利技术通过实验发现曲札茋苷能明显降低小鼠局灶永久性脑缺血模型、全脑缺血再灌注模型、脂多糖致感染模型、大鼠脑出血模型四种模型小鼠的脑含水量，提示注射用曲札茋苷对上述多种原因引起的脑水肿均具有潜在的治疗作用。本发明专利技术的有效成分可以从植物中提取，所用药物价格便宜、容易获得，市场前景好。

Application of Quzajasmine Glycoside or Its Derivatives in the Preparation of Drugs for Preventing and Curing Brain Edema

The invention relates to the technical field of medicine, in particular to the application of trozapine or its derivatives in the preparation of drugs for preventing and treating brain edema. The present invention has been found through experiments that trazamicin can significantly reduce the brain water content of four models of mice: focal permanent cerebral ischemia model, global cerebral ischemia-reperfusion model, lipopolysaccharide-induced infection model and rat cerebral hemorrhage model, suggesting that trazamicin for injection has potential therapeutic effects on brain edema caused by the above-mentioned reasons. The effective ingredients of the invention can be extracted from plants, and the medicines used are cheap, easy to obtain and have good market prospects.

【技术实现步骤摘要】
曲札茋苷或其衍生物在制备防治脑水肿药物中的应用
本专利技术涉及医药
，尤其涉及曲札茋苷或其衍生物在制备防治脑水肿药物中的应用。
技术介绍
脑水肿是指脑内水分增加、导致脑容积增大的病理现象，是脑组织对各种致病因素的反应。是继发于多种脑疾病的最终病理现象，是形成脑疝而致死的主要因素，多年来一直是脑科学研究的热点[1](1涂悦，杨细平，商崇智.醒脑静对颅脑创伤的保护作用[J].中国应用生理学杂志，2014，30(3)：230-232.)。临床上常见于神经系统疾病，多种因素均可引起脑水肿，如缺血、缺氧、出血、颅内损伤、炎症、脑代谢障碍、脑肿瘤以及中毒等。脑水肿起病急、发病快，其不仅可以导致脑组织细胞(神经元、神经胶质细胞)内环境破坏，引起神经功能障碍，而且可造成颅内高压，影响脑的血液灌流，进一步加重脑组织水肿，形成脑疝甚至导致患者死亡。目前，对脑水肿的治疗多采用脱水疗法，然而却不能获得满意的效果。究其原因，是因为迄今为止人们对中枢神经系统水、电解质运输平衡的机制尚不清楚。因此，围绕这一问题进行研究具有十分重要的意义。目前对脑水肿形成的分子机制仍不十分清楚，根据其发病机制一般将脑水肿分为两类，即细胞毒性脑水肿和血管源性脑水肿。细胞毒性脑水肿主要表现为水分在细胞内滞留，细胞肿胀，但血脑屏障(blood-brainbarrier，BBB)仍保持完整；血管源性水肿则主要由BBB受损引起的毛细血管通透性增加，水分渗出增多，积存于血管周围及细胞间质所致。目前临床上治疗脑水肿仅仅是对症治疗，没有特效治疗药物，易造内环境紊乱，故需进一步研究脑水肿的发病机制，并为进一步的药物研发提供理论依据。许多临床和实验研究表明，脑缺血、缺氧、出血等损伤均可引起能量耗竭、自由基生成、钙超载、炎症反应以及神经内分泌改变如兴奋性氨基酸、缓激肤等活性物质释放增加，神经元凋亡等诸多因子参与，促进脑水肿。临床上常用药物有脱水剂、利尿剂和糖皮质激素三大类，但均有较多的毒副作用。近年来，出现了钙离子阻滞剂、自由基清除剂、细胞因子拮抗剂、血脑屏障保护剂、NO合酶抑制剂、等，但目前尚无一种特效药物能很好地逆转脑水肿病理过程，并从根本上解决其病理变化，达到治疗目的。因此，探索疗效好而副作用小的治疗脑水肿的药物是研究的热点。曲札茋苷((E)-1-(3，5-二羟苯基)-2-(3-羟基-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苯基)乙烯或3，5，3'，4'-四羟基茋-3'-O-β-葡萄糖苷)，其植物来源为拉萨大黄根茎，白皮杉醇为曲札茋苷的苷元。中国专利(申请号：2011110371198.0)《一种测定拉萨大黄中曲札茋苷含量的高效液相色谱方法》；中国专利(申请号：201110253242.8)《一种制备白皮杉醇的方法》公开了曲札茋苷的提取工艺、检测方法及制备曲札茋苷的苷元白皮杉醇的方法。现有技术中未见曲札茋苷在治疗和/或预防脑水肿药物中的用途报道。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供曲札茋苷或其衍生物在制备防治脑水肿药物中的应用，研究表明，曲札茋苷或其衍生物能够用于防治多种因素导致的脑水肿。本专利技术提供了曲札茋苷或其衍生物在制备防治脑水肿的药物中的应用。本专利技术通过实验发现曲札茋苷能明显降低小鼠局灶永久性脑缺血模型、全脑缺血再灌注模型、脂多糖致感染模型、大鼠脑出血模型四种模型小鼠的脑含水量，提示注射用曲札茋苷对上述多种原因引起的脑水肿均具有潜在的治疗作用。本专利技术中，所述脑水肿为卒中性脑水肿和/或感染性脑水肿。一些具体实施例中，所述卒中性脑水肿包括：出血性脑水肿或缺血性脑水肿。所述出血性脑水肿指脑出血后继发的脑水肿。所述缺血性脑水肿包括局灶永久性脑缺血继发的脑水肿和/或全脑缺血再灌注继发的脑水肿。一些具体实施例中，所述感染性脑水肿为脂多糖致感染的脑水肿。本专利技术中，所述防治包括对脑水肿的预防和/或治疗。在本专利技术实施例中，所述防治的作用包括：降低脑含水量、抑制血管与细胞周围间隙增宽、抑制神经细胞水肿、抑制细胞空泡化和/或抑制神经元固缩。对实验动物进行组织病理学检查显示：假手术组脑组织形态未见明显病理改变；模型组小鼠脑组织可见血管和细胞周围间隙增宽，神经细胞水肿，大量细胞明显空泡化(气球样变)，可见嗜酸性神经元及其固缩核等病理改变；各给药组与模型组相比，脑组织病理形态均有不同程度的改善。对实验动物进行脑含水量的检测，试验结果显示：模型组小鼠脑含水量显著高于假手术组(P<0.01)，表明造模动物脑水肿明显；而各给药组均能不同程度降低模型小鼠的脑含水量。本专利技术还提供了，曲札茋苷或其衍生物在制备防治脑血肿药物中的应用。脑出血动物造模后，模型组动物脑内血肿，即Hb水平在术后均明显增高，造模同时静脉给予注射用曲札茋苷，与模型组比，三个剂量组对造模24h后的Hb水平均有显著降低(P<0.01或P<0.05)；在造模后72h，各组大鼠的Hb水平均有所下降，与模型组比，给予注射用曲札茋苷后Hb水平均有降低趋势，但无统计学差异。本专利技术中，所述曲札茋苷衍生物为白皮杉醇。本专利技术还提供了一种防治脑水肿的药物，含有曲札茋苷或其衍生物。本专利技术中，所述药物还包括其他用于治疗脑水肿的药物。一些具体实施例中，所述其他用于治疗脑水肿的药物选自依达拉奉、丁苯酞、尼莫地平、甘露醇。本专利技术所述药物的剂型为注射液剂或粉针剂。本专利技术实施例中，采用的药物剂型为注射剂。其中，曲札茋苷在处方中质量分数为9％～20％本专利技术还提供了一种防治脑水肿的方法，其为给予含有曲札茋苷或其衍生物的药物。所述防治包括预防和/或治疗。所述预防作用是指在脑水肿发生前给予本专利技术所述的药物。本专利技术实施例中，在脑水肿发生前3天，连续3天给予本专利技术所述的药物。所述给予的方式为腹腔注射或静脉注射。所述治疗是指在脑水肿发生后给予本专利技术所述的药物。在本专利技术实施例中，在脑水肿发生后1h给予本专利技术所述的药物，所述给予的方式为腹腔注射或静脉注射。本专利技术中，所述给予的剂量为5～20mg·kg-1·d-1。本专利技术通过实验发现曲札茋苷能明显降低小鼠局灶永久性脑缺血模型、全脑缺血再灌注模型、脂多糖致感染模型、大鼠脑出血模型四种模型小鼠的脑含水量，提示注射用曲札茋苷对上述多种原因引起的脑水肿均具有潜在的治疗作用。本专利技术的有效成分可以从植物中提取，所用药物价格便宜、容易获得，市场前景好。附图说明图1对局灶永久性脑缺血小鼠脑脑组织病理形态学的影响(×100)；其中，图1-a示假手术(给予氯化钠注射液)组，未见明显病理改变；图1-b示模型(给予氯化钠注射液)组血管和细胞周围间隙增宽明显，神经细胞水肿明显，大量细胞明显空泡化(气球样变)，大量神经元固缩；图1-c示给予依达拉奉10mg/kg的实验组，血管和细胞周围间隙增宽，神经细胞水肿，部分细胞空泡化(气球样变)，少量神经元固缩；图1-d示给予丁苯酞8.3mg/kg的实验组，血管和细胞周围间隙增宽，神经细胞水肿，少量神经元固缩；图1-e示给予甘露醇2.0g/kg的实验组，血管和细胞周围间隙增宽，神经细胞水肿，个别空泡化，少量神经元固缩；图1-f示给予曲札茋苷16mg/kg的实验组，血管和细胞周围间隙增宽，神经细胞水肿，少量空泡化，少量神经元固缩；图1-g示给予曲札茋苷8mg/kg的实验组，血管和细胞周围本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.曲札茋苷或其衍生物在制备防治脑水肿的药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.曲札茋苷或其衍生物在制备防治脑水肿的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述脑水肿为感染性脑水肿、出血性脑水肿和/或缺血性脑水肿。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述缺血性脑水肿包括：局灶永久性脑缺血性脑水肿或全脑缺血再灌注性脑水肿；所述感染性脑水肿为脂多糖致感染性脑水肿。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述防治的作用包括：降低脑含水量、抑制血管与细胞周围间隙增宽、抑制神经细胞水肿、抑制细胞空泡化和/或抑制神经元固缩。...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘一丹，杨旭娟，施凯，刘国光，陈云建，龚云麒，尚建华，
申请(专利权)人：昆药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：云南,53