有用于治疗疾病的C-糖苷化合物制造技术

本发明专利技术涉及可用作FimH抑制剂的甘露糖苷衍生物化合物和治疗或预防尿路感染的方法。

C-glycosides used in the treatment of diseases

The present invention relates to mannoside derivatives that can be used as FimH inhibitors and methods for treating or preventing urinary tract infections.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】有用于治疗疾病的C-糖苷化合物本申请要求2016年3月11日提交的美国临时申请号62/307,078的优先权，将其披露内容通过引用以其全文结合在此。本文披露了新C-甘露糖苷化合物和组合物以及其作为药品用于治疗疾病的应用。还提供了抑制人或动物受试者中FimH功能用于治疗和预防诸如尿路感染和克罗恩病的疾病的方法。在此公开具有式(I)的化合物：其中：Ar是芳基或杂芳基；其中：针对Ar所定义的每个芳基和杂芳基被W和一个或两个Z基团取代；其中：Z是低级烷基、低级卤代烷基、NO2、CF3环丙基、低级烷氧基、卤基、羟基、和氨基；其中：针对Z所定义的氨基任选被一个或两个低级烷基取代，W是芳基、杂芳基或叠氮化物；其中：针对W所定义的芳基或杂芳基被一个或多个选自以下的取代基取代：R11、H、硼酸、硼酸频哪醇酯、烷基、OTf、羟基、任选被一个或两个烷基或芳基取代的氨基、叠氮化物、炔烃、-SO2芳基；-C(O)OR5、C(O)NR8R9、卤基、OCF3、烯基、炔基、卤代烷基、CN、烷氧基、NHSO2R6、NHSO2NHR6、NHCOR6、NHCONHR6、和环烷基、杂环烷基、芳基、芳基氧基、芳烷基、和杂芳基，其任一可以任选被一个或多个烷基、羟基、氧代、CN、和NR8R9取代，其中：R5和R6各自独立地是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；R8和R9各自独立地是氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、和杂芳烷基；或者R8和R9一起形成杂环烷基；R11是卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、羟基、和OCF3；其中：R12、R12a和R12b各自独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；Y1和Y2各自独立地选自H、羟基、低级烷氧基或氨基；其中：针对每个Y1和Y2所定义的每个氨基任选被一个或多个低级烷基、氰基、叠氮化物、硝基、卤代烷基、卤基、卤代烷氧基、和乙酰基取代；其条件是：具有式(I)的化合物不是：3-[4-[(R)-羟基-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢吡喃-2-基]甲基]-3-甲基-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺，3-[4-[(S)-羟基-[2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢吡喃-2-基]甲基]-3-甲基-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺，N-甲基-3-[3-甲基-4-[[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基-甲基)四氢-吡喃-2-基]甲基]苯基]苯甲酰胺，4’-((R)-羟基((2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-N-甲基联苯-3-甲酰胺，N-甲基-4’-(((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)联苯-3-甲酰胺，4’-((S)-羟基((2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-N-甲基联苯-3-甲酰胺，N,3’-二甲基-4’-(((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)联苯-3-甲酰胺，N-甲基-3’-(三氟甲基)-4’-(((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)联苯-3-甲酰胺，3’-氯-N-甲基-4’-(((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)联苯-3-甲酰胺，3’-氟-N-甲基-4’-(((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)联苯-3-甲酰胺，3’-甲氧基-N-甲基-4’-(((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)联苯-3-甲酰胺，N3,N5-二甲基-4’-(((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)联苯-3,5-二甲酰胺，N3,N5,3’-三甲基-4’-(((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)联苯-3,5-二甲酰胺，N3,N5-二甲基-3’-(三氟甲基)-4’-(((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)联苯-3,5-二甲酰胺，3’-氯-N3,N5-二甲基-4’-(((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)联苯-3,5-二甲酰胺，3’-氟-N3,N5-二甲基-4’-(((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)联苯-3,5-二甲酰胺，3’-甲氧基-N3,N5-二甲基-4’-(((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)联苯-3,5-二甲酰胺。在某些实施例中，R11选自杂环基和杂芳基。在一个实施例中，Y1和Y2不都是H。在此披露的某些化合物可以具有有用的FimH和1型菌毛抑制功能，并且可以用于FimH起着积极作用的疾病或病症的治疗或预防中。因此，在广泛的方面，某些实施例还提供了包含在此披露的一种或多种化合物连同药学上可接受的载体的药物组合物，以及制备和使用这些化合物和组合物的方法。某些实施例提供结合并抑制FimH功能的方法。其他实施例提供了用于治疗需要这种治疗的患者的FimH介导的障碍的方法，这些方法包括向所述患者给予治疗有效量的根据本专利技术的化合物或组合物。还提供了在此披露的某些化合物用于在制造治疗通过FimH功能的抑制而改善的疾病或病症的药剂中的用途。某些实施例还提供关键中间体的合成，以及用于C-糖苷合成的新方法。在某些实施例中，这些化合物具有式(II)：其中：“----”表示单键或双键；R21是无、氢或低级烷基；R22是氢、烷基、羟基、O或NR28R29；其中：其中每个R28和R29独立地是氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或者R28和R29一起形成杂环烷基；或者其药学上可接受的盐。在某些实施例中，这些化合物具有式(III)：其中：“----”表示单键或双键；R31是无、氢或低级烷基；R32是氢、烷基、羟基、O或NR38R39；其中：R38和R39各自独立地是氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、和杂芳烷基；或者R38和R39一起形成杂环烷基；或者其药学上可接受的盐。在某些另外实施例中，这些化合物具有式(IV)：其中：R43是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中：针对R43所定义的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、卤基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.11 US 62/307,0781.一种具有式(I)的化合物：其中：Ar是芳基或杂芳基；其中：针对Ar所定义的每个芳基和杂芳基被W和一个或两个Z基团取代；其中：Z是低级烷基、低级卤代烷基、NO2、CF3、环丙基、低级烷氧基、卤基、羟基、和氨基；其中：针对Z所定义的氨基任选被一个或两个低级烷基取代，W是芳基、杂芳基或叠氮化物；其中：针对W所定义的芳基或杂芳基被一个或多个选自以下的取代基取代：R11、H、硼酸、硼酸频哪醇酯、烷基、OTf、羟基、任选被一个或两个烷基或芳基取代的氨基、叠氮化物、炔烃、-SO2芳基；-C(O)OR5、C(O)NR8R9、卤基、OCF3、烯基、炔基、卤代烷基、CN、烷氧基、NHSO2R6、NHSO2NHR6、NHCOR6、NHCONHR6、和环烷基、杂环烷基、芳基、芳基氧基、芳烷基、和杂芳基，其任一可以任选被一个或多个烷基、羟基、氧代、CN、和NR8R9取代，其中：R5和R6各自独立地是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；R8和R9各自独立地是氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、和杂芳烷基；或者R8和R9一起形成杂环烷基；R11是卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、羟基；其中：R12、R12a和R12b各自独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；Y1和Y2各自独立地选自H、羟基、低级烷氧基或氨基；其中：针对Y1和Y2各自所定义的每个氨基任选被以下取代：一个或两个低级烷基、氰基、叠氮化物、硝基、卤代烷基、卤基、卤代烷氧基、和乙酰基；其条件是：具有式(I)的化合物不是：3-[4-[(R)-羟基-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢吡喃-2-基]甲基]-3-甲基-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺，3-[4-[(S)-羟基-[2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢吡喃-2-基]甲基]-3-甲基-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺，N-甲基-3-[3-甲基-4-[[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基-甲基)四氢-吡喃-2-基]甲基]苯基]苯甲酰胺，4’-((R)-羟基((2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-N-甲基联苯-3-甲酰胺，N-甲基-4’-(((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)联苯-3-甲酰胺，4’-((S)-羟基((2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-N-甲基联苯-3-甲酰胺，N,3’-二甲基-4’-(((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)联苯-3-甲酰胺，N-甲基-3’-(三氟甲基)-4’-(((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)联苯-3-甲酰胺，3’-氯-N-甲基-4’-(((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)联苯-3-甲酰胺，3’-氟-N-甲基-4’-(((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)联苯-3-甲酰胺，3’-甲氧基-N-甲基-4’-(((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)联苯-3-甲酰胺，N3,N5-二甲基-4’-(((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)联苯-3,5-二甲酰胺，N3,N5,3’-三甲基-4’-(((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)联苯-3,5-二甲酰胺，N3,N5-二甲基-3’-(三氟甲基)-4’-(((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)联苯-3,5-二甲酰胺，3’-氯-N3,N5-二甲基-4’-(((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)联苯-3,5-二甲酰胺，3’-氟-N3,N5-二甲基-4’-(((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)联苯-3,5-二甲酰胺，3’-甲氧基-N3,N5-二甲基-4’-(((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)联苯-3,5-二甲酰胺。2.根据权利要求1所述的具有式(I)的化合物，其中Y1是氢，并且C-1处的立体化学是R构型。3.一种具有式(II)的化合物：其中：“----”表示单键或双键；R21是无、氢或低级烷基；R22是氢、烷基、羟基、O或NR28R29；其中：其中每个R28和R29独立地是氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或者R28和R29一起形成杂环烷基。4.一种具有式(III)的化合物：其中：“----”表示单键或双键；R31是无、氢或低级烷基；R32是氢、烷基、羟基、O或NR38R39；其中：R38和R39各自独立地是氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、和杂芳烷基；或者R38和R39一起形成杂环烷基。5.一种具有式(IV)的化合物：其中：R43是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中：针对R43所定义的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、COOR44、NHSO2R44、NHSO2NHR44、NHCOR44、NHCONHR44、CONHR44、CONR44aR44b、羟基、或OCF3；其中：R44、R44a和R44b各自独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。6.一种具有式(V)的化合物：其中：R53是无、氢或低级烷基；或者其药学上可接受的盐。7.一种具有式(VI)的化合物：其中：R64是-C(O)OR65、C(O)NR68R69、卤基、羟基、OCF3、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳烷基、杂环烷基、CN、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、NHSO2R66、NHSO2NHR66、NHCOR66、NHCONHR66；或者芳基或杂芳基，其任一可以任选被卤基、羟基、OCF3、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、NHSO2R66、NHSO2NHR66、NHCOR66、或NHCONHR66取代；其中：R65是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R68和R69各自独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、和杂芳烷基，或者R68和R69一起形成杂环烷基；并且R66是氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；或其药学上可接受的盐。8.一种具有式(VII)的化合物：其中：R74是-C(O)OR75、C(O)NR78R79、卤基、羟基、OCF3、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳烷基、杂环烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、NHSO2R77、NHSO2NHR77、NHCOR77、NHCONHR77；或者芳基或杂芳基，其任一任选被卤基、羟基、OCF3、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、NHSO2R77、NHSO2NHR77、NHCOR77或NHCONHR77取代；其中：R75是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R78和R79各自独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、和杂芳烷基；R78和R79一起形成杂环烷基；并且R77是氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。9.一种具有式(VIII)的化合物：其中：R81来自无、氢、和低级烷基；R85来自氢、烷基、NR88R89、芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基，其任一可以任选被取代；其中R88和R89各自独立地是氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基，或R88和R89一起形成杂环烷基；或者其药学上可接受的盐。10.一种具有式(IX)的化合物：其中：R91和R92各自独立地是氢或低级烷基。11.一种具有式(X)的化合物：其中：R106来自氰基、C(O)NR109R110、NR109R110、-SO2NR111R112、NHC(O)NR109R110、硝基、羟基、卤基、和杂芳基；R109和R110各自独立地是氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、和杂芳烷基，或R109和R110可以一起形成杂环烷基；并且R111和R112各自独立地是H、C3-C7-环烷基；C2-C6-烷基、芳基、或杂芳基；或者R111和R112与它们所连接的原子一起形成C3-C7-杂环烷基或杂芳基；R104和R105各自独立地是氢或硝基；并且X是O、NH或SO2；或者其药学上可接受的盐。12.一种具有式(XI)的化合物：其中：R114是-C(O)OR115、C(O)NR118R119、卤基、羟基、OCF3、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳烷基、杂环烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、NHSO2R117、NHSO2NHR117、NHCOR117、NHCONHR117、以及芳基和杂芳基，该芳基和杂芳基可以任选被卤基、羟基、OCF3、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、NHSO2R117、NHSO2NHR117、NHCOR117、或NHCONHR117取代；R115选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；R118和R119各自独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、和杂芳烷基，或R118和R119可以一起形成杂环烷基；并且R117是氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；或其药学上可接受的盐。13.一种具有式(XII)的化合物：其中：Ar是芳基或杂芳基；其中：针对Ar所定义的每个芳基和杂芳基被W和一个或两个Z基团取代；其中：Z是低级烷基、低级卤代烷基、NO2、CF3、环丙基、低级烷氧基、卤基、羟基、和氨基；其中：针对Z所定义的氨基任选被一个或两个低级烷基取代，W是芳基、杂芳基或叠氮化物；其中：针对W所定义的芳基或杂芳基被一个或多个选自以下的取代基取代：R11、H、硼酸、硼酸频哪醇酯、烷基、OTf、羟基、任选被一个或两个烷基或芳基取代的氨基、叠氮化物、炔烃、-SO2芳基；-C(O)OR5、C(O)NR8R9、卤基、OCF3、烯基、炔基、卤代烷基、CN、烷氧基、NHSO2R6、NHSO2NHR6、NHCOR6、NHCONHR6、和环烷基、杂环烷基、芳基、芳基氧基、芳烷基、和杂芳基，其任一可以任选被一个或多个烷基、羟基、氧代、CN、和NR8R9取代，其中：R5和R6各自独立地是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；R8和R9各自独立地是氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、和杂芳烷基；或者R8和R9一起形成杂环烷基；R11是卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHCONHR12、CONHR12、CONR12aR12b、羟基、和OCF3；其中：R12、R12a和R12b各自独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；其条件是具有式(XII)的化合物不是3-[4-[(S)-羟基-[2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢吡喃-2-基]甲基]-3-甲基-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺，或4’-((S)-羟基((2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-N-甲基联苯-3-甲酰胺或其酯或药学上可接受的盐。14.一种具有式(XIII)的化合物：或其酯或药学上可接受的盐，其中：R1311选自卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、NHSO2R1312、NHSO2NHR1312、NHCOR1312、NHCONHR1312、CONHR1312、CONR1312aR1312b、羟基、和OCF3；R1312、R1312a和R1312b独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；并且Z13选自低级烷基、低级卤代烷基、NO2、CF3、环丙基、低级烷氧基、卤基、羟基、和任选被一个或两个低级烷基取代的氨基，其条件是该化合物不是3-[4-[(R)-羟基-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢吡喃-2-基]甲基]-3-甲基-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺。15.一种化合物，其是：或其药学上可接受的盐。16.一种化合物，其是(2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-羟基(4-(异喹啉-5-基)-2-甲基苯基)甲基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，7-(4-((R)-羟基((2R,3S,4S...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯·W·简特卡，劳雷尔·麦多克麦克格雷恩，
申请(专利权)人：菲姆布里昂医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US