用于治疗尿路感染的C-甘露糖苷化合物制造技术

本文公开了新的C

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗尿路感染的C-甘露糖苷化合物


[0001]本文公开了新的C-甘露糖苷化合物和组合物及其作为用于治疗人类疾病的药物的应用。还提供了在人类受试者中抑制FimH活性以用于治疗疾病(例如尿路感染)的方法。

技术介绍

[0002]尿路感染(UTI)是女性最常见感染性疾病之一。发病率和经济影响是巨大的，其每年在治疗上花费超过25亿美元。此外，尽管对初始感染患者施加适当的抗生素疗法，但复发性感染仍是一个重大问题。呈现有急性UTI初始发作的女性在初始UTI的六个月内发展出第二次发作的几率为25-44％，以及经历第三次发作的几率为3％。此外，对于通常被开处方以用于治疗或预防UTI的抗生素具有的耐药性在尿路病原体中迅速传播，这加剧了对新型节制抗生素疗法和新型有效抗生素疗法(antibiotic-enabling therapy)的需求。
[0003]超过85％的UTI由尿路致病性大肠杆菌(UPEC)引起。革兰氏阴性细菌(如UPEC)是多种急性和慢性感染性疾病的致病因素。这些感染中的许多由宿主配体(通常是多糖部分)和细菌粘附素(通常在通过侣伴/引导蛋白途径(chaperone-usher pathway)装配的聚合菌毛纤维的远端尖端处表达)之间的关键相互作用引发。UTI的动物模型已经揭示了，1型菌毛的甘露糖结合性FimH粘附素对于UPEC以及肠杆菌科的其他尿路致病性细菌成员(如克雷伯氏菌属种、肠杆菌属种和柠檬酸杆菌属种)的定植和侵袭至膀胱上皮内至关重要。
[0004]1型菌毛锚定在细菌的外膜上，并且其大部分由重复的FimA蛋白亚单元构成，所述重复的FimA蛋白亚单元形成包含厚菌毛杆的螺旋缠绕的圆柱体。通过由FimF和FimG各一份拷贝构成的柔韧的顶部纤维，将远端的FimH粘附素蛋白连接到菌毛杆上。所述粘附素尖端蛋白FimH是一个两结构域蛋白，由一个可以将其结合到菌毛中的菌毛蛋白结构域(FimH
P
)和包含保守的甘露糖结合袋的凝集素结构域(FimH
L
)组成。结合于甘露糖的FimH的X射线晶体结构显示了甘露糖被结合在FimH上带负电荷的袋中。甘露糖结合位点是高度保守的，因为它在从临床UPEC菌株测序获得的300个fimH基因中是不变的。据信，正是FimH与甘露糖基化宿主蛋白的相互作用介导了UTI过程中UPEC和其他肠杆菌科在下泌尿道的定植。
[0005]为了阐明UPEC发病机理的分子细节，已经建立了几种再现人类中常见的许多临床表现的鼠类感染模型。这些模型包括急性UPEC感染、慢性和/或复发性感染以及与留置尿管相关的UTI。在所有这些模型中，粘附素FimH已被证明在发病机理中起着不可或缺的作用，凸显出它可以作为良好的治疗靶标。FimH与所述宿主之间的基本相互作用被认为是通过与含高甘露糖的聚糖(例如尿溶蛋白，和在膀胱上皮细胞表面表达的、覆盖于膀胱的腔表面的其他蛋白质)结合而发生的。这种初始的结合有利于细菌在膀胱上皮中的定植和侵入到膀胱上皮细胞中。一旦细菌内化，逃逸到宿主细胞质中的单个细菌就可以迅速复制并发展成类似生物膜的细胞内细菌群落(IBC)。一旦这些群落成熟，它们便能够在细胞中扩散并逃逸，形成细丝以躲避中性粒细胞的吞噬作用。然后，这些细丝状细菌可以继续感染邻近的细胞，重新开始IBC形成和致病周期。重要的是，已经在患有急性UTI的妇女的尿液中观察到了IBC和细菌细丝形成的证据，这些证据支持了所述小鼠模型在重现人类疾病方面的有效性。
[0006]与主要由细菌病原体介导的UTI相反，在患有特发性炎症性肠病(IBD)(例如克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC))的患者中的疾病症状是遗传易感宿主、免疫系统功能失调和微生物成分之间的复杂相互作用的结果。对患有CD和UC的患者进行的活检组织检查明显表现出与肠粘膜相关的大肠杆菌丰度的增加。对这些细菌的分析发现了一种被称为粘附侵袭性大肠杆菌(AIEC)的不同病理类型，虽然这些菌株的一部分在基因组上看起来与UPEC相似。AIEC的鉴定及其在CD和UC中的推定作用已促使若干独立小组进行了许多随访研究，他们检查了IBD患者中的肠道微生物群。这项工作为回肠CD患者中AIEC的过度生长提供了实质性证据，但针对其他IBD亚型(包括UC、结肠CD和回肠结肠CD)却具有较少的令人信服的数据。从CD患者中分离出的回肠肠上皮细胞的分析鉴定了宿主受体癌胚抗原相关细胞粘附分子6(CEACAM6)的异常表达，该CEACAM6被高度甘露糖基化，并已经证明通过1型菌毛促进AIEC与这些细胞结合。有趣的是，AIEC对肠上皮细胞的粘附和向其中的侵入导致受体CEACAM6的表达增加，这表明AIEC能够在CD患者中促进它们自身的回肠定植。利用表达人类CEA家族基因簇(包括CEACAM6)的转基因小鼠会导致AIEC定植增加，其再现了CD的许多临床症状，包括严重的结肠炎、体重减轻和在该模型中存活率的降低。此外，通过施用抗CEACAM6抗体或通过在细菌菌株中FimH的遗传性缺失可以完全消除这些症状，这证明FimH识别CECAM6与疾病进展之间存在直接联系。因此，靶向AIEC中的FimH的疗法可能对缓解CD患者的症状有很大益处。

技术实现思路

[0007]已经发现了抑制FimH的新型化合物和药物组合物，以及合成和使用这些化合物的方法，包括通过施用所述化合物用于治疗患者的FimH介导的疾病的方法。
[0008]更具体地，在一个实施方案中，本专利技术涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐：
[0009][0010]其中，
[0011]R1为CH3、CF3或Cl；
[0012]R2为F、Cl、OR
’
或H；
[0013]R3、R4和R5独立地为H、F、Cl、Br、C
3-6
环烷基、OR
’
、-N(C
1-6
烷基)2、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
烷基(任选地取代有最多7个氟原子、最多1个羟基、最多1个-N(C
1-6
烷基)2、和最多1个-OC
1-6
烷基)；前提是并非所有的R3、R4和R5同时为氢。
[0014]R6为H或F；
[0015]R
’
独立地为H或任选地取代有最多七个氟原子的C
1-6
烷基；
[0016]在一个实施方案中，R1为CH3或CF3。
[0017]在一个实施方案中，R1为CH3。
[0018]在一个实施方案中，R2为H。
[0019]在一个实施方案中，R3为F或CF3。
[0020]在一个实施方案中，R4为CH3、Cl、Br、乙烯基、CF3、F或H。
[0021]在一个实施方案中，R4为H。
[0022]在一个实施方案中，R5为F或H。
[0023]在一个实施方案中，R5为F。
[0024]在一个实施方案中，R6为H。
[0025]在一个实施方案中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I化合物或其药用盐，式I化合物为：其中，R1为CH3、CF3或Cl；R2为F、Cl、OR
’
或H；R3、R4和R5独立地为H、F、Cl、Br、C
3-6
环烷基、OR
’
、-N(C
1-6
烷基)2、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
烷基(任选地取代有最多7个氟原子、最多1个羟基、最多1个-N(C
1-6
烷基)2、和最多1个-OC
1-6
烷基)；前提是并非所有的R3、R4和R5同时为氢；R6为H或F；R
’
独立地为H或任选地取代有最多七个氟原子的C
1-6
烷基。2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为CH3或CF3；R2为H；R3为F；R4为CH3、Cl、Br、乙烯基、CF3、F或H；R5为F或H；以及R6为H。3.权利要求2的化合物，其为(2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3',5'-二氟-3,4'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)(羟基)甲基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。4.权利要求2的化合物，其为(2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(4'-氯-3',5'-二氟-3-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)(羟基)甲基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。5.权利要求2的化合物，其为(2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(4'-溴-3',5'-二氟-3-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)(羟基)甲基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。6.权利要求2的化合物，其为(2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3',5'-二氟-3-甲基-4'-乙烯基-[1,1'-联苯]-4-基)(羟基)甲基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。7.权利要求2的化合物，其为(2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3'-氟-3-甲基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)(羟基)甲基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。8.权利要求2的化合物，其为(2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3'-氟-3-甲基-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)(羟基)甲基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。9.权利要求2的化合物，其为(2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-羟基(3',4',5'-三氟-3-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。
10.权利要求2的化合物，其为(2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3',5'-二氟-3-(三氟甲基)-[1,1'...

【专利技术属性】
技术研发人员：MJ比肖普，VJ克兰德雷，Y李，EL斯图尔特，I斯特拉姆比努，KL威德道森，JW贾尼特卡，LK麦格雷恩，
申请(专利权)人：菲姆布里昂医疗公司，
类型：发明
国别省市：