TTK抑制剂的固体形式制造技术

本发明专利技术涉及一种式(I)化合物的新型共晶体，其中共形成物分子为二磷酸半水合物；涉及制备该共晶体的方法、含有该共晶体的药物组合物、该共晶体在制造用于治疗癌症的药剂中的用途以及通过施用治疗有效量的该共晶体来治疗人类或动物体内这些疾病的方法。

Solid Forms of TTK Inhibitors

The present invention relates to a novel eutectic of formula (I) compound, in which the copolymer molecule is hemiphosphate, a method for preparing the eutectic, a pharmaceutical composition containing the eutectic, the use of the eutectic in the manufacture of a drug for the treatment of cancer, and a method for treating these diseases in humans or animals by applying the effective amount of the eutectic.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TTK抑制剂的固体形式相关申请本申请要求2016年7月18日提交的美国临时申请No.62/363,424的权益。上述申请的全部教导通过引用并入本文。
技术介绍
人类TTK蛋白激酶(TTK)(亦称为酪氨酸苏氨酸激酶、双特异性蛋白激酶TTK、单极纺锤体1(Mps1)及磷酸酪氨酸选择性苏氨酸激酶(Phosphotyrosine-PickedThreonineKinase，PYT))是一种保守多特异性激酶，其于大肠杆菌(E.coli)中表达时能够磷酸化丝氨酸、苏氨酸及酪氨酸残基(Mills等人，J.Biol.Chem.22(5):16000-16006(1992))。TTKmRNA在人类大多数生理正常组织中并不表达(同上)。TTKmRNA在一些快速增殖的组织(例如睪丸及胸腺)以及在一些肿瘤中表达(例如，TTKmRNA在肾细胞癌中不表达，在50％乳癌样品中表达，在睾丸肿瘤及卵巢癌样品中表达)(同上)。TTK相对于正常对应体在一些癌细胞为及肿瘤中表达(同上；也可参见WO02/068444A1)。抑制TTK的试剂具有治疗癌症的潜力。国际专利申请公开WO2014/075168及WO2015/070349公开了许多强效TTK抑制剂(其整体教导以引用的方式并入本文中)。一种代表性TTK抑制剂为N-环丙基-4-(7-((((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)甲基)胺基)-5-(吡啶-3-基氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-甲基苯甲酰胺，其结构如化合物(I)所示：需要此化合物的盐形式，其为结晶并另外具有能够大规模制造的物理性质。也需要药物制剂，其中该候选药物稳定且有效地递送给患者。
技术实现思路
本专利技术涉及化合物(I)与共形成物分子的新型共晶体，其中共形成物分子为磷酸。本专利技术也涉及化合物(I)的氢溴酸盐，其中化合物(I)与氢溴酸之间的摩尔比为1:1。与化合物(I)的游离碱及其他盐形式相比，新型固体形式显现出显著改良的性质，包括增加的水溶解性、熔点及药物动力学暴露。特别地，如下实施例5所示，在口服后的大鼠及狗中，化合物(I)与磷酸的共晶体及呈结晶型的化合物(I)的氢溴酸盐相对于游离碱化合物(I)获得显著增加的血浆浓度。此为主要优点，因为该新型固体形式可口服以获得药物的有效血浆含量，。在第一实施方案中，本专利技术涉及化合物(I)与共形成物分子的共晶体或共晶体的溶剂合物，其中共形成物分子为磷酸。在第二实施方案中，本专利技术提供根据第一实施例的共晶体，其中共晶体中化合物(I)与磷酸的摩尔比为1:2。在第三实施方案中，本专利技术提供根据第一或第二实施例的共晶体，其中该共晶体为水合物。在第四实施方案中，本专利技术提供根据第一、第二或第三实施方案的共晶体，其中共晶体中化合物(I):磷酸:H2O的摩尔比为1:2:1/2。在第五实施方案中，本专利技术提供根据第一、第二、第三或第四实施方案的共晶体，其中该共晶体的特征在于在7.6°、12.0°、20.3°、23.5°及24.5°±0.2(以2θ表示)处的任3个、4个或5个X射线粉末衍射图谱峰。在第六实施方案中，本专利技术提供根据第一、第二、第三或第四实施方案的共晶体，其中该共晶体的特征在于在7.6°、11.1°、12.0°、15.4°、17.5°、19.8°、20.0°、20.3°、21.2°、23.5°、23.6°及24.5°±0.2(以2θ表示)处的任3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或11个X射线粉末衍射图谱峰。在第七实施方案中，本专利技术提供根据第一、第二、第三或第四实施方案的共晶体，其中该共晶体的特征在于在7.6°、11.1°、12.0°、15.4°、17.5°、19.8°、20.0°、20.3°、21.2°、23.5°、23.6°及24.5°±0.2(以2θ表示)处的X射线粉末衍射图谱峰。在第八实施方案中，本专利技术提供根据第一、第二、第三或第四实施方案的共晶体，其中该共晶体的特征在于图1中所示的X射线粉末衍射图谱。在第九实施方案中，本专利技术提供根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八实施方案的共晶体，其中该共晶体的特征在于差式扫描量热计(DSC)峰相变温度为160±4℃。在第十实施方案中，本专利技术提供根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九实施方案的共晶体，其中在磷酸的氢与化合物(I)的吡啶环的氮原子之间形成氢键结合且该氢键结合具有介于之间的距离。在第十一实施方案中，本专利技术提供根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十实施方案的共晶体，其中该共晶体的特征在于15N-固态核磁共振光谱(15N-ssNMR)峰在-122.5±2ppm处，且-122.5ppm处峰的强度较-302ppm处的峰低至少40-70％。在一个实施例中，-122.5ppm处峰的强度较-302ppm处的峰低至少40％、50％、60％或70％。在另一实施例中，共晶体的特征在于图3B中所示的15N-固态核磁共振光谱(15N-ssNMR)峰。在第十二实施方案中，本专利技术提供药物组合物，其包含根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一实施方案的共晶体及药学上可接受的载剂或稀释剂。在第十三实施方案中，本专利技术提供化合物(I)的氢溴酸盐或其溶剂合物，其中化合物(I)与氢溴酸之间的摩尔比为1:1。在第十四实施方案中，本专利技术提供根据第十三实施方案的氢溴酸盐，其中该盐为非溶剂化形式。在第十五实施方案中，本专利技术提供根据第十三或第十四实施方案的氢溴酸盐，其中本专利技术的氢溴酸盐为结晶。在第十六实施方案中，本专利技术提供根据第十五实施方案的氢溴酸盐，其中该结晶氢溴酸盐的特征在于在5.9°、11.9°、21.6°及22.0°±0.2(以2θ表示)处的3个或4个X射线粉末衍射图谱峰。在第十七实施方案中，本专利技术提供根据第十五实施方案的氢溴酸盐，其中该结晶氢溴酸盐的特征在于在5.9°、10.0°、11.9°、13.8°、17.3°、19.4°、21.3°、21.6°及22.0°±0.2(以2θ表示)处的任3个、4个、5个、6个、7个或8个X射线粉末衍射图谱峰。在第十八实施方案中，本专利技术提供根据第十五实施方案的氢溴酸盐，其中该结晶氢溴酸盐的特征在于在5.9°、10.0°、11.9°、13.8°、17.3°、19.4°、21.3°、21.6°及22.0°±0.2(以2θ表示)处的X射线粉末衍射图谱峰。在第十九实施方案中，本专利技术提供根据第十五、第十六、第十七或第十八实施方案的氢溴酸盐，其中该氢溴酸盐的特征在于图7中所示的X射线粉末衍射图谱峰。在第二十实施方案中，本专利技术提供根据第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八或第十九实施方案的氢溴酸盐，其中该氢溴酸盐的特征在于差式扫描量热计(DSC)峰相变温度为221±2℃。在第二十一实施方案中，本专利技术提供药物组合物，其包含根据第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九或第二十实施方案的氢溴酸盐及医药上可接受的载剂或稀释剂。在一方面，本专利技术提供治疗患有癌症的个体的方法，其包括向该个体施用有效量的根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一实施方案的共晶体。在另一方面，本专利技术提供治疗患有癌症的个体的方法，其包括向该本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物(I)与共形成物分子的共晶体，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.18 US 62/363,4241.一种化合物(I)与共形成物分子的共晶体，或所述共晶体的溶剂合物，其中所述共形成物分子为磷酸。2.根据权利要求1所述的共晶体，其中所述共晶体中化合物(I):磷酸的摩尔比为1:2。3.根据权利要求1或2所述的共晶体，其中所述共晶体为水合物。4.根据权利要求1至3中任一项所述的共晶体，其中所述共晶体中化合物(I):磷酸:H2O的摩尔比为1:2:1/2。5.根据权利要求1至4中任一项所述的共晶体，其中所述共晶体的特征在于：在以2θ表示的7.6°、12.0°、20.3°、23.5°和24.5°±0.2处的任意3个、4个或5个X射线粉末衍射图谱峰。6.根据权利要求1至4中任一项所述的共晶体，其中所述共晶体的特征在于：在以2θ表示的7.6°、11.1°、12.0°、15.4°、17.5°、19.8°、20.0°、20.3°、21.2°、23.5°、23.6°及24.5°±0.2处的任意3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或11个X射线粉末衍射图谱峰。7.根据权利要求1至4中任一项所述的共晶体，其中所述共晶体的特征在于：在以2θ表示的7.6°、11.1°、12.0°、15.4°、17.5°、19.8°、20.0°、20.3°、21.2°、23.5°、23.6°及24.5°±0.2处的X射线粉末衍射图谱峰。8.根据权利要求1至4中任一项所述的共晶体，其中所述共晶体的特征在于如图1中所示的X射线粉末衍射图谱。9.根据权利要求1至8中任一项所述的共晶体，其中所述共晶体的特征在于差式扫描量热计(DSC)峰相变温度为160±4℃。10.根据权利要求1至9中任一项所述的共晶体，其中在所述磷酸的氢与化合物(I)的吡啶环的氮原子之间形成氢键且所述氢键具有介于之间的距离。11.根据权利要求1至10中任一项所述的共晶体，其中所述共晶体的特征在于15N-固态核磁共振光谱(15N-ssNMR)峰在-122.5±2ppm处，且-122.5ppm处所述峰的强度相较于-302ppm处的峰低至少40-70％。12.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至11中任一项所述的共晶体及药学上可接受的载体或稀释剂。13.一种由以下结构式表示的化合物(I)的氢溴酸盐：或其溶剂合物，其中化合物(I)与氢溴酸之...

【专利技术属性】
技术研发人员：李诗韵，H·W·保尔斯，彼得·布伦特·桑普森，
申请(专利权)人：大学健康网络，
类型：发明
国别省市：加拿大,CA