1-氢吡咯嗪衍生物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一系列1‑氢吡咯嗪衍生物及其合成方法和应用。本发明专利技术所述1‑氢吡咯嗪衍生物具有如下式(I)所示结构，其合成方法为：取如下式(II)所示化合物、式(III)所示化合物和催化剂置于有机溶剂中，在氧气存在的条件下反应，制得目标物粗品。本发明专利技术所述方法简单易控，周期短，不需无水无氧条件；所得部分1‑氢吡咯嗪衍生物具有良好的抗肿瘤活性。所述式(I)、式(II)和式(III)所示结构的化合物分别如下：

1-Hydropyrrolizine Derivatives and Their Synthetic Methods and Applications

The invention discloses a series of 1 hydropyrrolizine derivatives and their synthesis methods and applications. The 1 hydropyrrolizine derivative of the invention has the structure shown in formula (I). The synthesis method is as follows: the compounds shown in formula (II), the compounds shown in formula (III) and the catalysts are placed in organic solvents and reacted in the presence of oxygen to produce the crude target product. The method of the invention is simple and easy to control, has short period, does not need anhydrous and anaerobic conditions, and the obtained 1 hydropyrrolizine derivatives have good anti-tumor activity. The compounds of the structures shown in Formula (I), Formula (II) and Formula (III) are as follows:

【技术实现步骤摘要】
1-氢吡咯嗪衍生物及其合成方法和应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及1-氢吡咯嗪衍生物及其合成方法和应用。
技术介绍
1-氢吡咯嗪衍生物广泛存在于许多天然产物及药物分子中。目前，合成1-氢吡咯嗪衍生物的方法主要有两种：一种是通过格氏试剂对卤代的腈类化合物的加成、环化等四步反应(J.Med.Chem.2009,52,4968；J.Org.Chem.2016,81,4112)。另一种方法是通过烯丙基吡咯醛的分子内氢甲酰化反应(ACSCatal.2016,6,2673)。但是，现有的1-氢吡咯嗪类似物的合成方法存在步骤长、底物及官能团的兼容性小，或实验操作条件复杂等不足。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一系列结构新颖的1-氢吡咯嗪衍生物，以及它们的合成方法和应用。本专利技术所述的1-氢吡咯嗪衍生物为下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1表示未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；R2表示未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；R3表示氢原子、C1～6的烷基或C1～6的烷氧基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R4表示C1～6的烷基或C1～6的烷氧基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R5表示氢原子、氰基、C1～6的烷基、C1～6的烷氧基或酚氧基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，或者是取代的苯基羰基，或者是未取代或单取代的苯基磺酰基，或者是取代的氨基羰基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R6表示甲酰基、氰基、C1～6的烷基、烷氧基或酚氧基，或者是取代的苯基羰基，或者是未取代或单取代的苯基磺酰基，或者是取代的氨基羰基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或C1～6的烷基。上述化合物中：R1进一步优选为未取代、单取代或二取代的苯基；R2进一步优选为未取代、单取代或二取代的苯基；R3进一步优选为氢或C1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；R4进一步优选为C1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；R5进一步优选为氢原子、C1～4烷基或烷氧基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，或者是C1～4的烷氧基取代的苯基羰基，或者是C1～4的烷氧基取代的氨基羰基；R6进一步优选为甲酰基、腈基或烷氧基羰基，或者是取代的苯基羰基。上述式(I)所示化合物的合成方法，主要包括以下步骤：取如下式(II)所示化合物、式(III)所示化合物和催化剂置于有机溶剂中，在氧气存在的条件下反应，制得目标物粗品；其中：R1表示未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；R2表示未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；R3表示氢原子、C1～6的烷基或C1～6的烷氧基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R4表示C1～6的烷基或C1～6的烷氧基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R5表示氢原子、氰基、C1～6的烷基、C1～6的烷氧基或酚氧基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，或者是取代的苯基羰基，或者是未取代或单取代的苯基磺酰基，或者是取代的氨基羰基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R6表示甲酰基、氰基、C1～6的烷基、烷氧基或酚氧基，或者是取代的苯基羰基，或者是未取代或单取代的苯基磺酰基，或者是取代的氨基羰基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或C1～6的烷基；所述的催化剂为铁盐和/或铜盐。上述合成方法中，R1、R2、R3、R4、R5和R6的优先选择如前所述。上述合成方法中，涉及的原料式(II)所示化合物为N-烯基-ɑ,β-不饱和硝酮衍生物可参考现有文献(D.Kontokosta,D.S.Muller,D.L.Mo,W.H.Pace,R.A.Simpon,L.L.Anderson,BeilsteinJ.Org,Chem.2015,11,2097)进行合成，也可自选设计合成路线进行合成，在此不再详述。涉及的原料式(III)所示化合物为炔试剂，具体为炔酸酯、炔醛或炔酸酮等，可以直接从市场上购买得到(如丁炔二酸二乙酯、丙炔酸甲酯、3-己炔-2-酮或2-丙炔醛等)。上述合成方法中，所述铁盐优选是选自三氯化铁、三氟甲磺酸铁和醋酸铁中的一种或两种以上的组合；所述的铜盐优选是选自溴化铜、碘化铜、氯化铜、硫酸铜、醋酸酮、硝酸铜、三氟甲磺酸铜、溴化亚铜、碘化亚铜和氯化亚铜中的一种或两种以上的组合。申请人在试验中发现，当催化剂同时包括铁盐和铜盐时，有利于提高反应的产率。上述合成方法中，所述的有机溶剂可以是选自苯、甲苯、环己烷、石油醚、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、二氯甲烷、丙酮、三氯甲烷、正己烷和二氧六环中一种或两种以上的组合。当有机溶剂的选择为上述两种以上物质的组合时，它们的配比可以为任意配比。所述有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，1mmol的式(II)所示化合物通常用3～10mL的有机溶剂来溶解。上述合成方法中，反应可以在加热或不加热的条件下进行，优选是在不加热的条件下进行。当反应在加热条件下进行时，优选反应温度低于或等于100℃，进一步优选反应温度低于或等于60℃。反应是否完全可采用TLC跟踪检测。根据申请人的经验，当反应在常温至60℃条件下进行时，反应时间控制在5-20h较为适宜。本专利技术所述的合成方法中，各原料的用量配比为化学计量比，在实际操作时，式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比通常为1：1～5。对于催化剂的用量，其加入量优选为式(II)所示化合物物质的量的10-30mol％。由上述方法合成得到的是式(I)化合物的粗品，可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高式(I)化合物的纯度。通常采用硅胶柱层析的方式进行纯化，在层析时用的洗脱剂可以是由石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶剂，也可以是由正己烷和乙酸乙酯组成的混合溶剂，还可以是由石油醚和甲醇组成的混合溶剂，又或者是由二氯甲烷和甲醇组成的混合溶剂。在前述混合溶剂中，石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为100：1～10：1，正己烷和乙酸乙酯的体积比优选为100：1～10：1，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1表示未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；R2表示未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；R3表示氢原子、C1～6的烷基或C1～6的烷氧基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R4表示C1～6的烷基或C1～6的烷氧基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R5表示氢原子、氰基、C1～6的烷基、C1～6的烷氧基或酚氧基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，或者是取代的苯基羰基，或者是未取代或单取代的苯基磺酰基，或者是取代的氨基羰基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R6表示甲酰基、氰基、C1～6的烷基、烷氧基或酚氧基，或者是取代的苯基羰基，或者是未取代或单取代的苯基磺酰基，或者是取代的氨基羰基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或C1～6的烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1表示未取代、单取代或二取代的苯基；R2表示未取代、单取代或二取代的苯基；R3表示氢原子或C1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；R4表示C1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；R5表示氢原子、C1～4烷基或烷氧基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，或者是C1～4的烷氧基取代的苯基羰基，或者是C1～4的烷氧基取代的氨基羰基；R6表示甲酰基、腈基或烷氧基羰基，或者是取代的苯基羰基。3.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：主要包括以下步骤：取如下式(II)所示化合物、式(III)所示化合物和催化剂置于有机溶剂中，在氧气存在的条件下反应，制得目标物粗品；R5-C≡C-R6(III)；其中：R1表示未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的...

【专利技术属性】
技术研发人员：莫冬亮，邹宁，焦继文，冯钰，潘成学，苏桂发，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西,45