用于治疗感染性疾病的6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪和6,7-二氢-4H-三唑并[1,5-a]吡嗪化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物或其可药用的盐、对映异构体或非对映异构体，其中R

6,7-dihydro-4H-pyrazolo [1,5-a] pyrazine and 6,7-dihydro-4H-triazolo [1,5-a] pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases

The invention relates to a compound of formula (I) or its medicinal salts, enantiomers or non-enantiomers, in which R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗感染性疾病的6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪和6,7-二氢-4H-三唑并[1,5-a]吡嗪化合物本专利技术涉及用于哺乳动物治疗和/或预防、特别是用于治疗乙型肝炎病毒感染的有机化合物，还涉及它们的药物活性、制备、含有它们的药物组合物以及它们作为药物的潜在应用。专利
本专利技术涉及式(I)化合物或其可药用的盐、对映异构体或非对映异构体，其中R1到R4和Q如下文所述。本专利技术的化合物可用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染。乙型肝炎病毒(HBV)感染在世界范围内都是重要的公众健康问题，约30％的世界人口均显示目前或过去感染过的血清证据。尽管在80年代早期就引入了能够对抗该病毒的安全有效的预防疫苗，但据估计全球仍然有超过2.4亿慢性HBV携带者，其中有较高的几率最终发展为肝硬化或肝细胞癌(HCC)(WHOHepatitisB.FactSheetN°204)。在2010全球疾病负担研究(GlobalBurdenofDiseasestudy)(RLozano等,Lancet,380(2012)，2095－2128)中，HBV感染名列全球健康首要问题前茅，是死亡的第10个主要原因(每年死亡780,000人)。最近的研究显示，慢性HBV感染患者向肝硬化和HCC的发展与血循环的HBVDNA水平密切相关。因此，对抗HBV的抗病毒治疗对于预防肝硬化进展或HCC的发展至关重要。HBV是小包膜病毒，属于肝病毒科家族。它含有约3200个碱基对的部分双链DNA基因组。HBV具有感染人肝细胞的强烈倾向。当HBV通过其包膜蛋白与宿主细胞膜结合时其生命周期开始。病毒进入的准确机制至今尚没有明确阐述。含有核衣壳(nucleocapsid)的病毒松弛环状DNA(rcDNA)被释放进入细胞质并转运到细胞核。在细胞核中，rcDNA通过病毒和细胞酶共同修复形成共价闭合环状DNA(cccDNA)。有证据表明，每个被感染的细胞含有1－50个cccDNA分子，作为独特的游离基因微型染色体。亚基因组RNA(sgRNA)和前基因组RNA(pgRNA)均可以采用细胞转录机制从cccDNA转录。细胞核输出后，pgRNA被转译为核心蛋白和病毒聚合酶。sgRNA被转译为调节性X蛋白和三种包膜蛋白。含有RNA的病毒核衣壳的自我装配通过pgRNA与核心蛋白和聚合酶的复合物形成而发生。在核衣壳中，pgRNA被逆转录为负链DNA。然后通过负链DNA的正链合成产生rcDNA。核衣壳可以再加入细胞核用于cccDNA扩增，或者可以通过内质网(ER)释放。逆转录酶缺乏校正活性；因此，病毒基因组的突变频繁发生，导致感染个体中基因不同的病毒种属共存(准种)。目前，已经批准了7种治疗方法用于慢性的乙型肝炎(CHB)，包括干扰素(IFN)的2种制剂(传统IFN和PEG-IFN)和5种核苷类似物(NUC：拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦酯)。免疫调节剂和NUC之间的主要差异在于PEG-IFN具有确定的使用持续时间，而NUC的使用是不确定的。PEG-IFN主要缺点是不良反应的发生率高。某些病毒基因型对于干扰素的治疗不显示良好的应答。另一方面，长期使用NUC可能造成耐药性的风险。CHB的抗病毒治疗的最终目标是通过根除HBV或持久的病毒抑制而防止发展为肝硬化或HCC。但是，目前大多数的治疗患者都无法实现该目标。如上所述，核衣壳装配是HBV基因组复制的关键步骤。因为病毒DNA的合成仅仅发生在核衣壳中，因此，必须准确地控制调节核衣壳的装配和分解以保证病毒基因组的正确的包装和释放。核衣壳装配是一个渐进的受限过程，它限制了HBV的多样性，它对即使细微的分子扰动也非常敏感。核衣壳的装配和分解使得该过程成为有吸引力的治疗靶点，用于开发新的对抗各种HBV基因型的抗病毒疗法和耐药分离株。与衣壳相关的一些抗HBV化合物已有报道。例如，杂芳基二氢嘧啶类(HAP)，包括命名为Bay41－4109、Bay38-7690和Bay39－5493的化合物(DeresK.等，Science2003,893)；苯基丙烯酰胺衍生物，例如AT-61和AT-130(FeldJ.等，AntiviralResearch2007,168－177)。衣壳成为处于临床研究阶段的多个分子的有希望的药物靶点。仍然需要开发用于预防和治疗乙型肝炎病毒感染的新的疗法。专利技术概述本专利技术涉及新的式(I)化合物，或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中R1是二氧代噁噻嗪烷基、二氧代四氢[1,2,5]噻二唑并[3,2-c][1,4]噁嗪基、二氧代噻二嗪烷基、二氧代噻二唑烷基、二氧代硫杂氮杂环丁烷基、二氧代噻唑烷基、氧代噻唑烷基或三氧代四氢吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二嗪基，所述二氧代噁噻嗪烷基、二氧代四氢[1,2,5]噻二唑并[3,2-c][1,4]噁嗪基、二氧代噻二嗪烷基、二氧代噻二唑烷基、二氧代硫杂氮杂环丁烷基、二氧代噻唑烷基、氧代噻唑烷基和三氧代四氢吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二嗪基是未取代的或被独立地选自以下的取代基取代一次、两次或三次：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、苄氧基羰基、羧基苯基、羧基吡咯烷基和嘧啶基氧基；R2是H或C1-6烷基；R3是C1-6烷基；R4是苯并噻唑基、苯基C1-6烷基、苯基、吡啶基、噻吩基或噻吩基C1-6烷基，所述苯并噻唑基、苯基C1-6烷基、苯基、吡啶基、噻吩基和噻吩基C1-6烷基被独立地选自以下的取代基取代一次、两次或三次：卤素、氰基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；Q是CH或N。本专利技术的目的是新的式(I)化合物、它们的制备、基于本专利技术化合物的药物和它们的制备以及式(I)化合物作为HBV抑制剂的用途和用于治疗或预防HBV感染的用途。专利技术详述定义术语“C1-6烷基”表示1－6个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在特定的实施方案中，C1-6烷基具有1－6个碳原子，在更特殊的实施方案中，具有1－4个碳原子。C1-6烷基的示例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基或叔-丁基。术语“C1-6烷氧基”表示C1-6烷基-O-。术语“嘧啶基氧基”表示嘧啶基-O-。术语“卤代”或“卤素”在本文中可以互换使用，表示氟、氯、溴或碘。术语“卤代C1-6烷基”表示其中C1-6烷基的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子，特别是氟原子取代的C1-6烷基。卤代C1-6烷基的示例包括单氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、三氟乙基、氟甲基、二氟甲基、二氟乙基或三氟甲基。术语“氧代”表示二价氧原子＝O。术语“杂环基”表示3－10个环原子的单价饱和的或部分不饱和的单或双环环系，其含有1－5个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子为碳。在特定的实施方案中，杂环基为4－7个环原子的单价单环环系，其含有1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子为碳。单环杂环基的示例为氮杂环丙基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物，或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.14 CN PCT/CN2016/0900381.式(I)化合物，或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体。其中R1是二氧代噁噻嗪烷基、二氧代四氢[1,2,5]噻二唑并[3,2-c][1,4]噁嗪基、二氧代噻二嗪烷基、二氧代噻二唑烷基、二氧代硫杂氮杂环丁烷基、二氧代噻唑烷基、氧代噻唑烷基或三氧代四氢吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二嗪基，所述二氧代噁噻嗪烷基、二氧代四氢[1,2,5]噻二唑并[3,2-c][1,4]噁嗪基、二氧代噻二嗪烷基、二氧代噻二唑烷基、二氧代硫杂氮杂环丁烷基、二氧代噻唑烷基、氧代噻唑烷基和三氧代四氢吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二嗪基是未取代的或被独立地选自以下的取代基取代一次、两次或三次：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、苄氧基羰基、羧基苯基、羧基吡咯烷基和嘧啶基氧基；R2是H或C1-6烷基；R3是C1-6烷基；R4是苯并噻唑基、苯基C1-6烷基、苯基、吡啶基、噻吩基或噻吩基C1-6烷基，所述苯并噻唑基、苯基C1-6烷基、苯基、吡啶基、噻吩基和噻吩基C1-6烷基被独立地选自以下的取代基取代一次、两次或三次：卤素、氰基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；Q是CH或N。2.如权利要求1所述的式(I)化合物，或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中R1是二氧代噁噻嗪烷基；二氧代四氢[1,2,5]噻二唑并[3,2-c][1,4]噁嗪基；二氧代噻二嗪烷基，所述二氧代噻二嗪烷基是未取代的或被以下基团取代：羟基、C1-6烷基羰基或苄氧基羰基；二氧代噻二唑烷基，所述二氧代噻二唑烷基是未取代的或被C1-6烷基取代一次或两次；二氧代硫杂氮杂环丁烷基，所述二氧代硫杂氮杂环丁烷基是未取代的或被C1-6烷基取代；二氧代噻唑烷基，所述二氧代噻二唑烷基是未取代的或被独立地选自以下的取代基取代一次或两次：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基苯基、羧基吡咯烷基和嘧啶基氧基；氧代噻唑烷基；或三氧代四氢吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二嗪基；R2是H；R3是C1-6烷基；R4是苯并噻唑基；苯基C1-6烷基；苯基，所述苯基被独立地选自以下的取代基取代一次、两次或三次：卤素、氰基、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；吡啶基，所述吡啶基被卤素或卤代C1-6烷基取代；噻吩基；或噻吩基C1-6烷基；Q是CH或N。3.如权利要求2所述的式(I)化合物，或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中R1是二氧代噁噻嗪烷基、二氧代四氢[1,2,5]噻二唑并[3,2-c][1,4]噁嗪基、二氧代噻二嗪烷基、羟基二氧代噻二嗪烷基、乙酰基二氧代噻二嗪烷基、苄氧基羰基二氧代噻二嗪烷基、二氧代噻二唑烷基、甲基二氧代噻二唑烷基、二甲基二氧代噻二唑烷基、二氧代硫杂氮杂环丁烷基、甲基二氧代硫杂氮杂环丁烷基、二氧代噻唑烷基、羟基二氧代噻唑烷基、羟基(甲基)二氧代噻唑烷基、甲氧基(甲基)二氧代噻唑烷基、甲基二氧代噻唑烷基、羧基苯基二氧代噻唑烷基、羧基吡咯烷基二氧代噻唑烷基、嘧啶基氧基(甲基)二氧代噻唑烷基、氧代噻唑烷基或1,1-二氧代-3a,4,6,7-四氢-3H-[1,2,5]噻二唑并[3,2-c][1,4]噁嗪-2-基；R2是H；R3是甲基；R4是苯并噻唑基、苄基、氟苯基、氟氯苯基、氟氰基苯基、氟(甲基)苯基、氟(三氟甲基)苯基、三氟苯基、氯吡啶基、二氟甲基吡啶基、噻吩基或噻吩基甲基；Q是CH或N。4.如权利要求2或3所述的化合物，其中Q是CH。5.如权利要求4所述的化合物，其中R1是二氧代噻唑烷基，所述二氧代噻二唑烷基是未取代的或被独立地选自以下的取代基取代一次或两次：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基苯基、羧基吡咯烷基和嘧啶基氧基。6.如权利要求5所述的化合物，其中R1是二氧代噻唑烷基、羟基二氧代噻唑烷基、羟基(甲基)二氧代噻唑烷基、甲氧基(甲基)二氧代噻唑烷基、甲基二氧代噻唑烷基、羧基苯基二氧代噻唑烷基、羧基吡咯烷基二氧代噻唑烷基、或嘧啶基氧基(甲基)二氧代噻唑烷基。7.化合物，选自：(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；(6S)-N-(2-氯-4-吡啶基)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；(6S)-N-(4-氯-3-氟-苯基)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；(6S)-N-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-N-(2-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；(6S)-N-(1,3-苯并噻唑-6-基)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；(6S)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-N-(3-噻吩基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；6S)-N-苄基-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；(6S)-3-(1,1-二氧代-3a,4,6,7-四氢-3H-[1,2,5]噻二唑并[3,2-c][1,4]噁嗪-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；2-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,1-二氧代-1,2,5-噻二嗪烷-5-甲酸苄基酯；(6S)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-3-(3,3,6-三氧代-4,7,8,8a-四氢-1H-吡咯并[2,1-d][1,2,5]噻二嗪-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；(6S)-3-(5-乙酰基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二嗪烷-2-基)-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；(6S)-6-甲基-3-(3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；(6S)-6-甲基-3-(1-氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；(6S)-3-(4-羟基-1,1-二氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩兴春，林宪峰，沈宏，胡泰山，张志森，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH