具有抗肿瘤活性的苯并-N-羟基酰胺化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的新苯并‑N‑羟基酰胺化合物及其药学上可接受的盐，其对于肿瘤细胞(特别是癌症干细胞)的增殖显示出显著的抑制活性。

Benzo-N-Hydroxyamide Compounds with Anti-Tumor Activity

The present invention relates to a new benzo N hydroxyamide compound of formula (I) and its pharmaceutically acceptable salt, which exhibits significant inhibitory activity against the proliferation of cancer cells, especially cancer stem cells.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有抗肿瘤活性的苯并-N-羟基酰胺化合物
本专利技术涉及新苯并-N-羟基酰胺化合物及其药物组合物，所述化合物具有在氨基上带有α-β不饱和羰基部分的α-氨基酸骨架。该分子具有抗肿瘤活性，并且对于癌症干细胞特别有效。
技术介绍
在使用现有癌症治疗法的患者中，可以实现部分甚至完全的癌症消退。然而，这种初始反应几乎总是会跟随着复发，而复发的癌症对进一步的治疗具有耐受性。因此，研发可以对抗复发的治疗方法，对于癌症药物的发展至关重要。即使是在每个独立的患者中，癌细胞在其恶性潜力、药物敏感性及其转移并引起复发的可能性上，都是非常不同的。事实上，已经从各种肿瘤类型的癌症患者中，分离出具有高致瘤性和转移性的高恶性度肿瘤细胞，其被称为癌症干细胞或肿瘤起始细胞。此外，这些高干细胞性的癌细胞，对于常规的化学和放射疗法具有耐受性。因此，研发针对于癌症干细胞的特定疗法，为癌症患者(特别是转移性疾病患者)改善存活率与生活质量带来了希望。US7635788公开了含有α-氨酰基部分的羟肟酸衍生物，并且其具有抑制促发炎细胞因子(特别是TNFα)产生的活性。这些化合物可以被用来治疗特征为TNFα或是其它促发炎细胞因子过度产生的炎性疾病和其他病症。所述化合物在体外试验中，还对人类肝癌细胞系Hep-G2呈现出细胞毒活性(cytotoxicityactivity)。定义除非另外定义，本文所使用的所有的技术术语、符号以及其他科学用语，均具备与本公开相关
的技术人员一般所能理解的含义。在某些情况下，为了清楚和/或作为参考依据，具有一般所理解的含义的术语也会在本文中进行定义；因此，在本文中所包含的这些定义，不应被解释成代表与本领域中的一般理解具有实质差异。术语“卤素”在本文中是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。术语“C1-C4烷基”在本文中是指含有1至4个碳原子的支链或直链烃类。C1-C4烷基基团的示例，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基。术语“芳基”在本文中是指芳族单-与多-碳环系统，其中在该多碳环系统中的单个碳环可以经由单键而彼此稠合或连接。适当的芳基包括但不限于苯基、萘基和联苯基。术语“芳氧基”在本文中是指O-芳基，其中“芳基”如上面所定义。术语“烷氧基”在本文中是指O-烷基，其中“烷基”如上面所定义。术语“芳基烷基”在本文中是指与如本文所定义的烷基连接的如本文所定义的芳基。术语“芳基羰基”在本文中是指-C(O)-芳基，其中“芳基”如上面所定义。术语“杂环”在本文中是指饱和或不饱和的4-、5-、6-、7-或8-元单环，且其由碳原子以及一个或多个选自N、O和S的杂原子所组成，并且其中氮与硫杂原子可以任选地被氧化，且氮杂原子可以任选地被四级铵化。只要连接可以得到稳定的结构，则杂环可以连接至任何杂原子或碳原子上。该术语还包括任何双环系统，其中上述杂环的任何一个与芳基或另一个杂环稠合。当该杂环为芳族杂环时，其可以被定义为“杂芳环”。术语“包含(comprising)”、“具有(having)”、“包括(including)”以及“含有(containing)”均被视为开放式用语(即表示“包括但不限于”)，并且也被视为对术语“基本上由...组成(consistessentiallyof)”、“基本上以...组成(consistingessentiallyof)”、“由...组成(consistof)”、或“以...组成(consistingof)”提供支持。术语“基本上由...组成”、“基本上以...组成”被解释为半封闭式用语，其代表不包含实质上影响本专利技术的基本与新颖特征的其它成分和/或步骤(因此可以包括任选的赋形剂)。术语“由...组成”、“以...组成”被解释为封闭式用语。术语“药学上可接受的盐”在本文中是指具有被盐化化合物的生物效应与性质，并且在施用于哺乳动物(优选人)时不产生不良反应的那些盐。该药学上可接受的盐可以是无机或有机盐；药学上可接受的盐的示例包括但不限于：碳酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、双羟萘酸盐、2-萘磺酸盐和对甲苯磺酸盐。关于药学上可接受的盐的更多信息，可以参见Handbookofpharmaceuticalsalts，P.Stahl，C.Wermuth，WILEY-VCH，127-133,2008，其在此通过引用并入本文。术语“生理上可接受的赋形剂”在本文中是指其本身没有任何药理作用的物质，并且其在施用于哺乳动物(优选人)时不会产生不良反应。生理上可接受的赋形剂是本领域所熟知的，并且公开于例如HandbookofPharmaceuticalExcipients，sixthedition2009中，其通过引用并入本文。术语“异构体”在本文中是指结构(或构象)异构体(即互变异构体)，和立体异构体(或空间异构体)，即非对映异构体和对映异构体。
技术实现思路
目前已经发现苯并-N-羟基酰胺化合物，其具有在氨基上带有α-β不饱和羰基部分的α-氨基酸骨架，其对于肿瘤细胞和耐受性(staminal)肿瘤细胞的增殖呈现出高度抑制活性。这些化合物对于癌症干细胞特别有活性，而使其可用于治疗人类肿瘤形成。本专利技术提供式(I)的化合物：及其药学上可接受的盐、异构体与前药，其中：n为0、1或2；A不存在，或者为任选地部分或完全不饱和的单或二碳环残基，其包含碳原子和任选地选自N、S或O的一个或多个杂原子；R1和R2独立地选自-H、-OH、-OMe、-CN、-NH2、-NO2、-Cl、-COOH、-卤素、-CF3、-N(Ra)2、直链或支链C1-C4烷基、芳基、芳烷基、芳基羰基、烷氧基、芳氧基残基、磺酰氨基和-CH2N(CH2CH3)2；Ra为直链或支链C1-C3烷基残基；X可以是C或N；R3和R4独立地选自-H、-OMe、-OPh、-NO2、-NMe2、-NH2、-卤素、-CF3、-N(Ra)2、直链或支链C1-C4烷基、芳基、芳烷基、芳基羰基、烷氧基、芳氧基残基和磺酰氨基，或者R3和R4可以共同形成杂五环部分(-OCH2O-)。本专利技术的化合物可以不同的异构形式存在：顺式形式和反式形式。优选的异构形式为反式形式。本专利技术的化合物含有一个或多个手性中心(不对称碳原子)，因此可以对映异构和/或非对映异构形式存在；单独或彼此混合的所有可能的光学异构体都落入本专利技术的范围内。本专利技术包括式(I)的化合物的前药。这些前药为化合物(I)的生物可逆衍生物。它们为药理学上不具活性的衍生物，其可以在体内进行代谢转化，而得到本专利技术的通式所包括的活性化合物。在本领域中已知有许多不同的前药[Prodrugapproach:aneffectivesolutiontoovercomeside-effects,PatilS.J.,ShiroteP.J.,InternationalJournalofMedicalandPharmaceuticalSciences,2011,1-13；CarbamateProdrugConceptforHydroxamateHDACInhibitors,Jung,Manfred等人,ChemMedChem,2011,1193-1198]。一些式(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.18 IT 1020160000746061.一种式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、异构体和前药，其中：n为0、1或2；A不存在，或者为任选地部分或完全不饱和的单或二碳环残基，其包含碳原子和任选地选自N、S或O的一个或多个杂原子；R1和R2独立地选自-H、-OH、-OMe、-CN、-NH2、-NO2、-Cl、-COOH、-卤素、-CF3、-N(Ra)2、直链或支链C1-C4烷基、芳基、芳烷基、芳基羰基、烷氧基、芳氧基残基、磺酰氨基和-CH2N(CH2CH3)2；Ra为直链或支链C1-C3烷基残基；X可以是C或N；R3和R4独立地选自-H、-OMe、-OPh、-NO2、-NMe2、-NH2、-卤素、-CF3、-N(Ra)2、直链或支链C1-C4烷基、芳基、芳烷基、芳基羰基、烷氧基、芳氧基残基和磺酰氨基，或者R3和R4可以共同形成杂五环部分(-OCH2O-)。2.根据权利要求1所述的化合物，其中：n为0、1或2；A不存在，或者为任选地部分或完全不饱和的单或二碳环残基，其包含碳原子和任选地选自N、S或O的一个或多个杂原子；R1和R2独立地选自-H、-OH、-OMe、-CN、-NH2、-NO2、-Cl、-COOH和-CH2N(CH2CH3)2；Ra为直链或支链C1-C3烷基残基；X可以是C或N；R3和R4独立地选自-H、-OMe、-OPh、-NO2、-NMe2和-NH2，或者R3和R4可以共同形成杂五环部分(-OCH2O-)。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中n为1，X为C；R1和R2独立地为-H、-Cl、或-OMe；R3和R4独立地为-H、-NMe2，或者R3和R4可以共同形成杂五环部分(-OCH2O-)。4.一种化合物，其选自：-(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二恶茂-5-基)丙-2-烯酰基]氨基]-N-[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(1D)；-(2S)-N-[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)-2-[[(E)-3-苯基丙-2-烯酰基]氨基]丙酰胺(2D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二恶茂-5-基)丙-2-烯酰基]氨基]-N-[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]-3-苯基-丙酰胺(4D)；-(2S)-N-[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]-3-苯基-2-[[(E)-3-苯基丙-2-烯酰基]氨基]丙酰胺(5D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-N-[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(7D)；-(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)-N-[(1R)-2-[4-(羟基氨基甲酰基)苯胺基]-1-二氢茚-2-基-2-氧代-乙基]丙-2-烯酰胺(8D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-N-[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]-4-苯基-丁酰胺(9D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-N-[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]-3-苯基-丙酰胺(10D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-N-[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]-3-(2-萘基)丙酰胺(11D)；-(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)-N-[2-[4-(羟基氨基甲酰基)苯胺基]-2-氧代-乙基]丙-2-烯酰胺(12D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-N-[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]丙酰胺(13D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-N-[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]-3-(3-喹啉基)丙酰胺(14D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-N-[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]-3-(3-吡啶基)丙酰胺(15D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-N-[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺(16D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(4-氨基苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-N-[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]-3-苯基-丙酰胺(17D)；-(2S)-3-(4-氨基苯基)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-N-[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]丙酰胺(18D)；-(2S)-3-(4-氰基苯基)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-N-[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]丙酰胺(19D)；-(2S)-N-[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]-2-[[(E)-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-3-苯基-丙酰胺(20D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-N-[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]-3-(1H-咪唑-5-基)丙酰胺(21D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-N-[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]-3-(3-吡啶基...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·斯蒂芬纳茨，G·山德罗内，D·莫代纳，P·S·波齐，B·韦尔加尼，M·拉坦齐奥，P·马斯卡尼，C·施泰因屈勒，G·福萨蒂，
申请(专利权)人：意大发马克股份公司，
类型：发明
国别省市：意大利,IT