The invention relates to novel phenylhydroxamic acid compounds of formula (I) and (II) and pharmaceutically acceptable salts, isomers and prodrugs thereof, which show high selective inhibition activity for histone deacetylase 6 (HDAC6) enzyme.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】选择性HDAC6抑制剂
本专利技术涉及组蛋白去乙酰酶6(histonedeacetylase6，HDAC6)酶的新选择性苯基羟肟酸(benzohydroxamic)抑制剂及其药物组合物。因此，这些化合物可用于治疗与HDAC6活性有关的疾病，如移植物排斥、GVHD、肌炎、与淋巴细胞功能异常有关的疾病、多发性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma)、周围神经病变、自身免疫疾病、炎性疾病、癌症及神经退化性病理(neurodegenerativepathology)。
技术介绍
真核细胞的遗传物质被组织在染色质(chromatin)中，其为由DNA与蛋白质所组成的复杂且动态的结构。染色质的主要蛋白质组分为组蛋白，其为与形成核小体的DNA相互作用的碱性蛋白质，所述核小体为染色质的基本结构单元，为细胞核内的第一级染色体压缩(chromosomalcompaction)。在决定核小体压缩以及调节复制及转录的分子复合物的相关DNA易接近性上，碱性组蛋白残基与DNA酸性残基之间的相互作用是决定性的。此相互作用...
【技术保护点】
1.一种式(I)及(II)化合物及其药学上可接受的盐、异构体及前药，/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170414 IT 1020170000417231.一种式(I)及(II)化合物及其药学上可接受的盐、异构体及前药，
其中
在式(I)中，A＝N、O、S，而在式(II)中，A＝N；
B＝C、N；
在式(I)中，C＝N、O，而在式(II)中，C＝N；
X＝CH2、S、NH、O、CD2；
n＝0、1；
当n＝1时，碳原子可被R12及R13取代，R12及R13独立选自H、D、-Me、-苯基、-F及-OH，或R12及R13可一起形成饱和环状部分，优选环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；
当n＝1时，R6可不存在；
R4＝R5＝H、F；
R1不存在，或其选自-H、-NH2、C1-C4烷基、苯基、以一或多个卤素取代的苯基、芳烷基、环烷基、甲基呋喃、环丁基甲基、四氢呋喃-2-基-甲基、3-(二乙基氨基)丙基、2-甲氧基乙基、乙烯基、2-(甲基氢硫基)乙基、1-环丙基乙基、吡啶-2-基、(吡啶-3-基)甲基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(噻吩-2-基)乙基、3,4-二甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、甲基苯基、2-氯-5-(吗啉-4-磺酰基)苯基、4-[(二氟甲基)氢硫基]苯基、4-(吗啉-4-磺酰基)苯基、5-(二甲基胺磺酰基)-2-甲基苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-(吗啉-4-基)乙基、3-(吗啉-4-基)丙基、1-萘基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基、二苯甲基、5-二氢茚基、噻吩及甲基噻吩；
R2不存在，或其选自H、烷基、环烷基、环烷基-甲基、杂芳基、苯基、以一或多个卤素取代的苯基、以一或多个烷氧基取代的苯基、以一或多个硝基取代的苯基、苄基、烷基取代的苄基、(2,2-二氟环戊基)甲基、2-溴-3-氟苯基、(2,2-二甲基环丙基)甲基、4-羟基苯基、2-(苄氧基)乙基、2-溴-4-甲氧基苯基、2-甲基-喹啉、3-甲基吡啶-4-基、4-甲磺酰基-2-甲基苯基、2-氯-4,6-二硝基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基、或2-苄氧基苯基；
R3不存在，或其选自H、烷氧基芳基、苯基、以CF3取代的苯基、苄基、吡啶基、烷基、环烷基、环烷基-甲基、杂芳基、以一或多个卤素取代的苯基、以一或多个烷氧基取代的苯基、以一或多个硝基取代的苯基、苄基、烷基取代的苄基、(2,2-二氟环戊基)甲基、2-溴-3-氟苯基、(2,2-二甲基环丙基)甲基、4-羟基苯基、2-(苄氧基)乙基、2-溴-4-甲氧基苯基、甲基-2-喹啉、3-甲基吡啶-4-基、4-甲磺酰基-2-甲基苯基、2-氯-4,6-二硝基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基、或2-苄氧基苯基；
R6为取代或未取代的单或多环残基，任选地为部分或全部不饱和，包含碳原子和任选地一或多个选自N、S或O的杂原子；
或R6选自：
条件是在式(I)化合物中，当五员杂环核为1,3,4-氧杂二唑时，R6不为萘基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
在式(I)中，A＝N、O、S，而在式(II)中，A＝N；
B＝C、N；
在式(I)中，C＝N、O，而在式(II)中，C＝N；
X＝CH2、S；
n＝0、1；
当n＝1时，碳原子可被R12及R13取代，R12及R13独立选自H、-Me、-苯基、-F及-OH，或R12及R13可一起形成饱和环状部分，优选环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；
当n＝1时，R6可不存在；
R4＝R5＝H、F；
R1不存在，或其选自-H、-NH2、-CH3、-CH2CH3、苯基、对氟苯基、间氯苯基、对氯苯基、苄基、甲基呋喃、环丙基、异丁基、甲基苯基、三氟苯基、噻吩及2-(吗啉-4-基)乙基；
R2不存在，或其选自H、苯基、或对二氯苯基；
R3不存在，或其选自H、邻甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、苄基、或吡啶基；
R6选自：
其中：
R7及R8独立选自H、D、-Cl、-F、-Br、-CF3、-Me、-Et、-OMe、-OMe、-O苄基、-SF5、-OCH2F、-CH2NH2、-CH2NMe2、-NH2、-NMe2、-N(CH2CH2OCH3)2、-COOH、-COOMe、-OH、-NHNH2、-NO2、-OEt、-OCHF2、-OiPr、-CHF2、-NEt2、
或R7及R8可一起形成杂五员环状部分(-OCH2O-)；
R9＝R10＝-H、-Me、-Et；
R11选自-H、-Cl、-CH3、-NO2及-Br。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其选自：
–(S)-N-(1-(3-(4-(羟基胺甲酰基)苄基)-1,2,4-氧杂二唑-5-基)-2-(噻唑-4-基)乙基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(化合物1)；
–3,5-二氟-N-羟基-4-((4-甲基-5-(萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)苯甲酰胺(化合物2)；
–4-((5-(3-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)-1,3,4-氧杂二唑-2-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物3)；
–3,5-二氟-N-羟基-4-((4-甲基-5-(2-苯基丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)苯甲酰胺(化合物4)；
–4-((5-(2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二噁英-5-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-3,5-二氟-N-羟基苯甲酰胺(化合物5)；
–3,5-二氟-N-羟基-4-((5-(吡啶-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯甲酰胺(化合物6)；
–二氟-N-羟基-4-((5-(嘧啶-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯甲酰胺(化合物7)；
–N-羟基-4-((5-(噻吩-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物8)；
–3,5-二氟-N-羟基-4-((4-甲基-5-(4-甲基-2-吗啉基噻唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)苯甲酰胺(化合物9)；
–N-羟基-4-((4-甲基-5-(噻吩-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)苯甲酰胺(化合物10)；
–4-((5-(呋喃-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物12)；
–3,5-二氟-N-羟基-4-((5-(吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物13)；
–3,5-二氟-N-羟基-4-((4-甲基-5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)苯甲酰胺(化合物14)；
–3,5-二氟-N-羟基-4-((5-(噻吩-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物15)；
–3,5-二氟-N-羟基-4-((4-甲基-5-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)苯甲酰胺(化合物16)；
–3,5-二氟-N-羟基-4-((4-甲基-5-(噻吩-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)苯甲酰胺(化合物17)；
–3,5-二氟-4-((5-(呋喃-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物19)；
–N-羟基-4-((5-(吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物20)；
–3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(1S)-1-[3-[[4-(羟基胺甲酰基)苯基]甲基]-1,2,4-氧杂二唑-5-基]-2-噻唑-4-基-乙基]丙酰胺(化合物21)；
–4-[[5-[4-(三氟甲基)苯基]四唑-2-基]甲基]苯羟肟酸(化合物23)；
–4-[(4,5-二苯基-1,2,4-三唑-3-基)氢硫基]苯羟肟酸(化合物24)；
–4-[[4-(2-呋喃基甲基)-5-(1H-吲哚-3-基)-1,2,4-三唑-3-基]氢硫基]苯羟肟酸；2,2,2-三氟乙酸(化合物25)；
–4-[5-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-1,3,4-氧杂二唑-2-基]苯羟肟酸(化合物26)；
–4-[[5-苄基-4-(4-氟苯基)-1,2,4-三唑-3-基]氢硫基]苯羟肟酸(化合物27)；
–4-[[4-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1,2,4-三唑-3-基]氢硫基]苯羟肟酸(化合物28)；
–4-[[5-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]氢硫基]苯羟肟酸(化合物29)；
–4-[[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三唑-3-基]氢硫基]苯羟肟酸(化合物30)；
–4-[[5-(4-氯苯基)四唑-2-基]甲基]苯羟肟酸(化合物31)；
–4-[[5-(5-氯-2-噻吩基)四唑-2-基]甲基]苯羟肟酸(化合物32)；
–4-[[5-(2-氟苯基)四唑-2-基]甲基]苯羟肟酸(化合物33)；
–4-[[5-(4-氟苯基)四唑-2-基]甲基]苯羟肟酸(化合物34)；
–4-[[5-(4-甲氧基苯基)四唑-2-基]甲基]苯羟肟酸(化合物35)；
–4-[(5-苄基四唑-2-基)甲基]苯羟肟酸(化合物36)；
–4-[(5-苄基四唑-1-基)甲基]苯羟肟酸(化合物37)；
–4-[[5-(2,4-二氯苯基)四唑-2-基]甲基]苯羟肟酸(化合物38)；
–4-[[5-(3-甲基-2-噻吩基)四唑-2-基]甲基]苯羟肟酸(化合物39)；
–4-[[5-(5-甲基-2-噻吩基)四唑-2-基]甲基]苯羟肟酸(化合物41)；
–4-[[5-(苯并噻吩-3-基)四唑-2-基]甲基]苯羟肟酸(化合物42)；
–4-[[5-(2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二噁英-5-基)四唑-2-基]甲基]苯羟肟酸(化合物43)；
–4-[[5-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-三唑-3-基]甲基]苯羟肟酸(化合物44)；
–4-[[5-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-1,3,4-氧杂二唑-2-基]甲基]苯羟肟酸(化合物45)；
–4-[[5-(2-氟苯基)四唑-2-基]甲基]苯羟肟酸(化合物46)；
–4-[[5-[(1S)-1-氨基-2-噻唑-4-基-乙基]-1,2,4-氧杂二唑-3-基]甲基]苯羟肟酸；2,2,2-三氟乙酸(化合物48)；
–4-[[5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-氧杂二唑-3-基]甲基]苯羟肟酸(化合物49)；
–4-[[5-(2-噻吩基)四唑-2-基]甲基]苯羟肟酸(化合物50)；
–4-[[2-苄基-5-(4-氯苯基)-1,2,4-三唑-3-基]甲基]苯羟肟酸(化合物51)；
–4-[[2-(2-吡啶基)-5-(2-噻吩基)-1,2,4-三唑-3-基]甲基]苯羟肟酸(化合物52)；
–4-[[2-(2-甲氧基苯基)-5-(2-噻吩基)-1,2,4-三唑-3-基]甲基]苯羟肟酸(化合物53)；
–4-[[5-(6,6-二甲基-3-甲基氢硫基-4-氧代-5,7-二氢-2-苯并噻吩-1-基)四唑-2-基]甲基]苯羟肟酸(化合物54)；
–4-[[5-(苯并噻吩-2-基)四唑-2-基]甲基]苯羟肟酸(化合物55)；
–4-[[5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,3,4-氧杂二唑-2-基]甲基]苯羟肟酸(化合物57)；
–4-[[5-(2,4-二氟苯基)-1,3,4-氧杂二唑-2-基]甲基]苯羟肟酸(化合物58)；
–4-[[5-[3-(二甲基胺磺酰基)苯基]四唑-2-基]甲基]苯羟肟酸(化合物59)；
–4-[(5-苯基-1,3,4-氧杂二唑-2-基)氨基]苯羟肟酸(化合物60)；
–4-[[4-氨基-5-[3-(二乙基胺磺酰基)苯基]-1,2,4-三唑-3-基]氢硫基]苯羟肟酸(化合物61)；
–4-[[1-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1,2,4-三唑-3-基]氢硫基]苯羟肟酸(化合物62)；
–4-[[5-(3-吡咯啶-1-基磺酰基苯基)-1,3,4-氧杂二唑-2-基]氨基]苯羟肟酸(化合物63)；
–4-[[5-(3-吗啉基磺酰基苯基)-1,3,4-氧杂二唑-2-基]甲基]苯羟肟酸(化合物64)；
–3,5-二氟-4-[[5-(2-噻吩基)四唑-2-基]甲基]苯羟肟酸(化合物65)；
–4-[[5-[3-(二乙基胺磺酰基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]氢硫基]苯羟肟酸(化合物66)；
–4-[[4-甲基-5-[2-(对甲苯基)-4-喹啉基]-1,2,4-三唑-3-基]氢硫基]苯羟肟酸(化合物67)；
–4-[(5-苯基-1,3,4-氧杂二唑-2-基)甲基]苯羟肟酸(化合物68)；
–4-[[5-(4-吡咯啶-1-基磺酰基苯基)-1,3,4-氧杂二唑-2-基]甲基]苯羟肟酸(化合物69)；
–4-[[5-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)四唑-2-基]甲基]苯羟肟酸(化合物70)；
–4-[[5-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)四唑-1-基]甲基]苯羟肟酸(化合物71)；
–4-[(5-环丙基-1-苯基-1,2,4-三唑-3-基)氢硫基]苯羟肟酸(化合物72)；
–4-[[5-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]氢硫基]苯羟肟酸(化合物73)；
–4-[[5-(4-甲基-2-吗啉基-噻唑-5-基)-1,3,4-氧杂二唑-2-基]甲基]苯羟肟酸(化合物75)；
–4-[[5-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]氢硫基]苯羟肟酸(化合物77)；
–4-[[5-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]氢硫基]苯羟肟酸(化合物78)；
–4-[[5-(2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二噁英-5-基)四唑-2-基]甲基]-3,5-二氟-苯羟肟酸(化合物79)；
–4-[[5-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]氢硫基]-3,5-二氟-苯羟肟酸(化合物80)；
–4-[5-[4-(羟基胺甲酰基)苯基]氢硫基-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物82)；
–4-[[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-3-基)-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]氢硫基]苯羟肟酸(化合物83)；
–4-[[5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]氢硫基]苯羟肟酸(化合物84)；
–4-[[5-(1,5-二甲基吡唑-3-基)-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]氢硫基]苯羟肟酸(化合物85)；
–4-[[5-(2-呋喃基)四唑-1-基]甲基]苯羟肟酸(化合物86)；
–4-[[5-(1-异喹啉基)四唑-2-基]甲基]苯羟肟酸(化合物87)；
–4-[[5-(1-异喹啉基)四唑-1-基]甲基]苯羟肟酸(化合物88)；
–4-[[5-(2-吡啶基)四唑-2-基]甲基]苯羟肟酸(化合物89)；
–4-[[5-(2-喹啉基)四唑-2-基]甲基]苯羟肟酸(化合物90)；
–4-[[5-(2-喹啉基)四唑-1-基]甲基]苯羟肟酸(化合物91)；
–3,5-二氟-4-[[5-(2-呋喃基)四唑-1-基]甲基]苯羟肟酸(化合物92)；
–3,5-二氟-4-[[5-(1-异喹啉基)四唑-2-基]甲基]苯羟肟酸(化合物93)；
–3,5-二氟-4-[[5-(1-异喹啉基)四唑-1-基]甲基]苯羟肟酸(化合物94)；
–3,5-二氟-4-[[5-(2-喹啉基)四唑-2-基]甲基]苯羟肟酸(化合物95)；
–3,5-二氟-4-[[5-(2-喹啉基)四唑-1-基]甲基]苯羟肟酸(化合物96)；
–3,5-二氟-4-[[5-(2-噻吩基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]氢硫基]苯羟肟酸(化合物97)；
–4-[(5-二苯甲基-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)氢硫基]-3,5-二氟-苯羟肟酸(化合物98)；
–4-[[5-(3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]氢硫基]-3,5-二氟-苯羟肟酸(化合物99)；
–4-[[5-(1,5-二甲基吡唑-3-基)-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]氢硫基]-3,5-二氟-苯羟肟酸(化合物100)；
–3,5-二氟-4-[[4-甲基-5-(1-苯基环丁基)-1,2,4-三唑-3-基]氢硫基]苯羟肟酸(化合物101)；
–3,5-二氟-4-[[5-[1-(3-氟苯基)环戊基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]氢硫基]苯羟肟酸(化合物102)；
–3,5-二氟-4-[[5-[1-(4-甲氧基苯基)环己基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]氢硫基]苯羟肟酸(化合物103)；
–3,5-二氟-4-[[5-[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]氢硫基]苯羟肟酸(化合物104)；
–4-[[5-[3-(五氟-λ6-氢硫基)苯基]四...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·韦尔加尼，G·卡普里尼，G·弗萨提，M·拉坦奇奥，M·马尔基尼，G·帕维奇，M·佩佐托，C·里帕蒙蒂，G·山德罗内，C·斯坦库勒，A·史蒂文纳兹，
申请(专利权)人：意大发马克股份公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT
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