本发明专利技术公开了一种钯催化8‑甲基喹啉衍生物与α‑酮酸的脱氢偶联反应合成α‑酮酸酯的方法，该方法是将8‑甲基喹啉衍生物与α‑酮酸在三(二亚苄基丙酮)二钯的催化作用下一步反应生成α‑酮酸酯衍生物；该方法具有条件温和，无过氧化物，与空气相容、低负载量的钯催化剂存在下易于实现克级反应等优点，克服了现有技术中反应条件苛刻，需要大量对环境不利的试剂，反应步骤多，副产物多等缺陷，首次提出了8‑甲基喹啉衍生物与α‑酮酸的脱氢偶联反应合成α‑酮酸酯的方法。
A Pd-Catalyzed Dehydrogenation Coupling Reaction of 8-Methylquinoline Derivatives with Alpha-Ketone Acids to Synthesize Alpha-Ketone Esters
The invention discloses a palladium-catalyzed dehydrogenation coupling reaction of 8 methylquinoline derivatives with alpha ketonic acid to synthesize alpha ketonate esters. The method is a one-step reaction of 8 methylquinoline derivatives and alpha ketonic acid under the catalysis of tri (dibenzylacetone) palladium to produce alpha ketonate derivatives. The method has mild conditions, no peroxide, air compatibility and low load. In the presence of a large amount of palladium catalyst, it is easy to realize gram-order reaction, which overcomes the disadvantages of the existing technology, such as harsh reaction conditions, a large number of environmentally disadvantageous reagents, many reaction steps and many by-products. For the first time, a method of dehydrocoupling reaction of 8 methylquinoline derivatives with alpha ketonic acid to synthesize alpha ketoate was proposed.
【技术实现步骤摘要】
一种钯催化8-甲基喹啉衍生物与α-酮酸的脱氢偶联反应合成α-酮酸酯的方法
本专利技术涉及一种α-酮酸酯衍生物的合成方法，特别涉及一种钯催化α-甲基喹啉衍生物与α-酮酸的脱氢偶联反应合成α-酮酸酯衍生物的方法，属于医药中间体合成、精细有机合成领域。
技术介绍
α-酮酸酯衍生物是重要的有机化合物之一，广泛的应用于药物(如下分子结构式)、天然产物等的合成。然而合成α-酮酸酯衍生物的方法还极为有限，主要的传统方法是通过Friedel-Crafts酰化反应，氧化反应或水解反应合成。这些方法通常需要大量对环境不利的试剂和苛刻的反应条件，且底物适用范围有限[(a)R.Deshidi,S.Devari,B.A.Shah,Eur.J.Org.Chem.2015,2015,1428；(b)S.R.Reddy,S.Stella,A.Chadha,Synth.Commun.2012,42,3493；(c)S.K.Alamsetti,G.Sekar,Chem.Commun.2010,46,7235；(d)J.T.Moon,J.Y.Jeon,H.A.Park,Y.S.Noh,K.T.Lee,J.Kim,D.J.Choo,J.Y.Lee,Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,734；(e)J.M.Xiang,B.L.Li,Chin.Chem.Lett.2009,20,55；(f)J.Lou,C.Gao,Y.Ma,L.Huang,L.Li,TetrahedronLett.2006,47,311；(g)T.Nopporn,P.Vilailak,T.Sopchok,R.Somsak,TetrahedronLett.2003,44,1019；(h)P.A.Manís,M.W.J.Rathke,Org.Chem.1980,45,4952；(i)E.J.Corey,B.W.Erickson,J.Org.Chem.1971,36,3553.]。最近，Kim开发了钌催化的二氢吲哚C(sp2)-H键与乙二醛酸乙酯的脱氢偶联。该反应以Cu(OAc)2作为氧化剂和AgSbF6作为添加剂进行，并且实现了令人满意的区域选择性[H.Jo,J.Park,N.K.Mishra,M.Jeon,S.Sharma,H.Oh,S.Y.Lee,Y.H.Jung,I.S.Kim,Tetrahedron2017,73,1725]。Wang及其同事报道了铜催化的α-酮酸与苯乙酮或苯丙酮的直接脱氢偶合。Guo还报道了铜催化直接α-酮酸酯化的例子。然而，使用铜催化剂的这两种方法仅适用于芳香族酮，并且需要120℃的高反应温度[(a)J.Du,X.Zhang,X.Sun,L.Wang,Chem.Commun.2015,51,4372；(b)J.W.Xu,P.Y.Ji,Y.F.Liu,W.P.Luo,Q.Liu,C.C.Guo,Eur.J.Org.Chem.2017,2017,734.]。Zhang和同事报道了Fe催化的苄基C-H键与α-酮酸的直接脱氢偶合。在该策略中，使用潜在爆炸性的二叔丁基过氧化物(DTBP)作为氧化剂，并且需要100℃的高反应温度。只有甲苯衍生物适用于该反应[Y.He,J.Mao,G.Rong,H.Yan,G.Zhang,Adv.Synth.Catal.2015,357,2125.]。因此，开发一种操作简单、条件温和的合成α-酮酸酯衍生物的新方法具有重要的理论意义和应用价值。
技术实现思路
针对现有的合成α-酮酸酯衍生物的方法存在的不足，如需要大量对环境不利的试剂，苛刻的反应条件，潜在爆炸性的过氧化物作为氧化剂等问题，本专利技术的目的是在于提供一种钯催化8-甲基喹啉衍生物与α-酮酸的脱氢偶联反应合成α-酮酸酯的方法，该方法具有反应条件温和、一步反应、与空气相容、可扩量反应等优点。目前，基于8-甲基喹啉衍生物与α-酮酸的脱氢偶联反应合成α-酮酸酯的方法尚未见报道。因此，该方法在α-酮酸酯衍生物的合成应用领域具有很好的应用前景。为了实现上述技术目的，本专利技术提供了一种钯催化8-甲基喹啉衍生物与α-酮酸的脱氢偶联反应合成α-酮酸酯的方法，该方法是：在70℃，空气条件下，式1取代喹啉和式2取代α-酮酸一锅反应，得到式3α-酮酸酯衍生物；其中，Ar选自苯、噻吩、或萘；R1、R2和R3独立选自氢或其他取代基。优选的方案，式1取代8-甲基喹啉为8-甲基喹啉、7,8-二甲基喹啉、6,8-二甲基喹啉、7-甲氧基-8-甲基喹啉、5-氟-8-甲基喹啉、7-氟-8-甲基喹啉、7-氯-8-甲基喹啉、6-溴-8-甲基喹啉、8-甲基-5-硝基喹啉、8-甲基-6-硝基喹啉、8-乙基喹啉、8-苄基喹啉。优选的方案，式2取代α-酮酸为苯甲酰甲酸、2-氧代-2-(邻甲苯基)乙酸、2-氧代-2-(对甲苯基)乙酸、2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙酸、2-(2-氟苯基)-2-氧代乙酸、2-(4-氯苯基)-2-氧代乙酸、2-(3-氯苯基)-2-氧代乙酸、2-(2-溴苯基)-2-氧代乙酸、2-(4-溴苯基)-2-氧代乙酸、2-(萘-1-基)-2-氧代乙酸、2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙酸。优选的方案，所述8-甲基喹啉衍生物与α-酮酸通过钯催化脱氢偶联反应转化成式3α-酮酸酯衍生物，这些α-酮酸酯衍生物为喹啉-8-甲基-2-氧代-2-苯基乙酸酯、(7-甲基喹啉-8-基)甲基-2-氧代-2-苯基乙酸酯、(6-甲基喹啉-8-基)甲基-2-氧代-2-苯基乙酸酯、(7-甲氧基喹啉-8-基)甲基-2-氧代-2-苯基乙酸酯、(5-氟喹啉-8-基)甲基-2-氧代-2-苯基乙酸酯、(7-氟喹啉-8-基)甲基-2-氧代-2-苯基乙酸酯、(7-氯喹啉-8-基)甲基-2-氧代-2-苯基乙酸酯、(6-溴喹啉-8-基)甲基-2-氧代-2-苯基乙酸酯、(5-硝基喹啉-8-基)甲基-2-氧代-2-苯基乙酸酯、(6-硝基喹啉-8-基)甲基-2-氧代-2-苯基乙酸酯、1-(喹啉-8-基)乙基-2-氧代-2-苯基乙酸酯、苯基(喹啉-8-基)甲基-2-氧代-2-苯基乙酸酯、喹啉-8-基甲基-2-氧代-2-(邻-甲苯基)乙酸酯、喹啉-8-基甲基-2-氧代-2-(对甲苯基)乙酸酯、喹啉-8-基甲基-2-氧代-2-(4-甲氧苯基)乙酸酯、喹啉-8-基甲基-2-氧代-2-(2-氟苯基)乙酸酯、喹啉-8-基甲基-2-氧代-2-(4-氯苯基)乙酸酯、喹啉-8-基甲基-2-氧代-2-(3-氯苯基)乙酸酯、喹啉-8-基甲基-2-氧代-2-(2-溴苯基)乙酸酯、喹啉-8-基甲基-2-氧代-2-(4-溴苯基)乙酸酯、喹啉-8-基甲基-2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙酸酯喹啉-8-基甲基-2-氧代-2-(萘-1-基)乙酸酯。优选的方案，钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、二苯腈合二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二(氰基苯)二氯化钯、双三苯基磷二氯化钯、四(三苯基膦)钯、(1,5-环辛二烯)二氯化钯中至少一种；较优选为三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯或二苯腈合二氯化钯；最优选为三(二亚苄基丙酮)二钯。优选的方案，氧化剂为过硫酸钾、高碘酸钠、过硫酸铵、醋酸铜、醋酸碘苯或叔丁基过氧化氢中至少一种；较优选为醋酸碘苯或过硫酸钾；最优选的氧化剂为醋酸碘苯。优选的方案，三(本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种钯催化8‑甲基喹啉衍生物与α‑酮酸的脱氢偶联反应合成α‑酮酸酯的方法，其特征在于：式1取代的8‑甲基喹啉和式1取代α‑酮酸在三(二亚苄基丙酮)二钯催化作用下脱氢偶联反应生成式3α‑酮酸酯衍生物；
【技术特征摘要】
1.一种钯催化8-甲基喹啉衍生物与α-酮酸的脱氢偶联反应合成α-酮酸酯的方法，其特征在于：式1取代的8-甲基喹啉和式1取代α-酮酸在三(二亚苄基丙酮)二钯催化作用下脱氢偶联反应生成式3α-酮酸酯衍生物；其中，Ar选自苯、噻吩、或萘；R1、R2和R3独立选自氢或其他取代基。2.根据权利要求1所述的一种钯催化8-甲基喹啉衍生物与α-酮酸的脱氢偶联反应合成α-酮酸酯衍生物的方法，其特征在于：式1取代8-甲基喹啉为8-甲基喹啉、7,8-二甲基喹啉、6,8-二甲基喹啉、7-甲氧基-8-甲基喹啉、5-氟-8-甲基喹啉、7-氟-8-甲基喹啉、7-氯-8-甲基喹啉、6-溴-8-甲基喹啉、8-甲基-5-硝基喹啉、8-甲基-6-硝基喹啉、8-乙基喹啉、8-苄基喹啉。3.根据权利要求1所述的一种钯催化8-甲基喹啉衍生物与α-酮酸的脱氢偶联反应合成α-酮酸酯衍生物的方法，其特征在于：所述反应的温度为60～80℃，时间为10～18小时。4.根据权利要求1所述的一种钯催化8-甲基喹啉衍生物与α-酮酸的脱氢偶联反应合成α-酮酸酯衍生物的方法，其特征在于：所述反应的氧化剂为醋酸碘苯，其用量为0.15～0.25毫摩尔。5.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员：龚行，李乐松，蔡昌群，
申请(专利权)人：湘潭大学，
类型：发明
国别省市：湖南,43
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