一种高纯度匹伐他汀钙新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种高纯度匹伐他汀钙新晶型及其制备方法。该晶型X射线粉末衍射图2θ角在4.7±0.2°、7.0±0.2°、9.3±0.2°有吸收峰。本发明专利技术使用乙酸钙作为所提供的匹伐他汀钙钙离子源，制备得到的新晶型具有明显区别于现有晶型的X‑射线粉末衍射图特征，其稳定性相比文献报道的晶型A更好，制备过程简便、重现性好，且在结晶过程中未使用有机溶剂。因此本发明专利技术提供的匹伐他汀钙新晶型是匹伐他汀钙的一种具有实用价值的新晶型。

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度匹伐他汀钙新晶型及其制备方法
本专利技术属于有机化学领域和药学领域，具体涉及一种匹伐他汀钙的新晶型及其制备方法。
技术介绍
HMG-CoA还原酶抑制剂双-[(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-奎琳基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸]钙盐(如结构式I化合物，通用名为PitavastatinCalcium，匹伐他汀钙)。匹伐他汀钙是由日产化学公司和兴和株式会社开发的第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，其临床试验中显示的强大的降脂效力而被誉为“超级他汀”，是继阿托伐他汀和瑞舒伐他汀之后的又一强效他汀类降脂药物。他汀类药物的作用机制为3-羟-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，可竞争性抑制HMG-CoA还原酶的活性。最近的研究也发现，他汀类药物不仅能明显降低血脂，而且还有保护心脑血管功能的作用。因此，匹伐他汀钙因其效果好，副作用小，越来越被临床医生重视和使用。多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。药物多晶现象在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特性。多晶型现象不光受到分子本身的空间结构和官能基团性能，分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制，它还受药物合成工艺设计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制剂工艺路线、以及贮存条件、包装材料等诸方面因素的影响。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解、溶出性能、化学稳定性、反应性、机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响药物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。匹伐他汀钙存在多种结晶形式。专利WO2004072040(中国专利CN200480003952.3)公开了匹伐他汀钙的多晶形态A、B、C、D、E、F及非晶形态，同时公开了其制备方法和包括这些形态的药物组合物，其中B、C、D、E、F晶型是通过A晶型在不同温度和溶剂条件下得到；专利US2005209259公开了匹伐他汀钙的无水非晶态，其提供了两种制备方法，一种方法为在四氢呋喃和环己烷中，得到的固体在50℃真空干燥15小时，另一种为在乙醇和异丙醇中，得到的固体在室温真空干燥得到非晶态。在对匹伐他汀钙晶型的研究过程中，我们根据专利CN200480003952.3中公开的方法制备得到匹伐他汀钙晶型A，其含水量为9.89％，并对其进行稳定性考察，加速稳定性试验的条件为40±2℃，相对湿度75％±5％，长期稳定性试验的条件为25±2℃，相对湿度60％±10％，稳定性实验数据见表1。表1匹伐他汀钙晶型A稳定性试验条件总杂质(％)水分(％)0月0.219.89加速3个月0.599.33加速6个月0.938.17长期6个月0.269.77长期12个月0.4510.21通过稳定性考察我们发现匹伐他汀钙晶型A稳定性不佳，在加速试验过程中易于失去结晶水，有关物质也明显增加。本专利技术要解决的技术问题为提供一种质量稳定、方法简单、高纯度的匹伐他汀钙新晶型的制备方法，所述匹伐他汀钙新晶型的稳定性高，经加速试验和长期稳定试验测试稳定性更好，同时匹伐他汀钙内酯杂质少、有关物质较少,纯度高。
技术实现思路
因此，本专利技术所要解决的技术问题在于克服现有匹伐他汀钙晶型容易失去结晶水、质量不稳定的的技术缺陷，从而提出一种质量稳定、方法简单、高纯度的匹伐他汀钙新晶型及其制备方法。本专利技术的一个目的是提供一种高纯度匹伐他汀钙新晶型，其X射线粉末衍射图2θ角在4.7±0.2°、7.0±0.2°、9.3±0.2°有吸收峰，相对强弱依次为强、弱、次强。具体的，本专利技术提供一种高纯度匹伐他汀钙新晶型，其具有与附图1实质相同的X射线粉末衍射图样。其中本专利技术的匹伐他汀钙的X-射线粉末衍射分析是在环境温度0～40℃、湿度30％～80％的条件下，经D8AdvanceX-rayDiffractometer测定完成的，使用Cu靶，步长0.02°，扫描速度0.3秒，扫描范围为3～40°。所述匹伐他汀钙新晶型其含水量为1％～4％。所得产品含水量的测定是用费休氏法进行。本专利技术的另一个目的是提供一种高纯度匹伐他汀钙新晶型的制备方法。可以按照已经在多篇专利申请(EP304063、EP520406、EP1099694)和期刊(Bull.Chem.Soc.Jpn.1995,68：2649-2656、Bioorganic&MedicinalChemistryLetters，1999，9：2977-2982)中公开的制备方法来制备匹伐他汀钙粗品，匹伐他汀钙粗品的制备详见参考实施例。本专利技术提供的高纯度匹伐他汀钙新晶型的制备方法如下：向匹伐他汀钙粗品的水溶液中加入氨水，生成匹伐他汀钙铵盐溶液，然后加入乙酸钙水溶液，将析出的固体滤出，干燥得到匹伐他汀钙新晶型。在一优选的方法中，乙酸钙的投料摩尔数为匹伐他汀钙粗品的摩尔数的1.0～1.8倍，成品的干燥方法为真空干燥，优选的干燥温度为25～55℃。在一更优选的方法中，乙酸钙的投料摩尔数为匹伐他汀钙粗品的摩尔数的1.2～1.6倍，成品的干燥方法为真空干燥，优选的干燥温度为35～45℃。在匹伐他汀钙水溶液中加入氨水后，可以选择加入活性炭处理后，过滤，再向滤液中加入乙酸钙水溶液。本专利技术使用乙酸钙作为所提供的匹伐他汀钙钙离子源，制备得到的新晶型具有明显区别于现有晶型的X-射线粉末衍射图特征，其稳定性相比文献报道的晶型A更好，制备过程简便、重现性好，且在结晶过程中未使用有机溶剂。因此本专利技术提供的匹伐他汀钙新晶型是匹伐他汀钙的一种具有实用价值的新晶型。附图说明图1表示匹伐他汀钙新晶型X射线粉末衍射图；图2表示匹伐他汀钙新晶型经过高湿试验(25℃、90±5％)10天后X射线粉末衍射图；图3表示匹伐他汀钙新晶型经过高温试验(40℃)10天后X射线粉末衍射图；图4表示匹伐他汀钙新晶型经过高温试验(60℃)10天后X射线粉末衍射图；图5表示匹伐他汀钙新晶型经过光照10天后X射线粉末衍射图；图6表示匹伐他汀钙新晶型经过加速试验1个月后X射线粉末衍射图；以上图1-图6中，横坐标表示衍射角2θ，纵坐标表示衍射峰强度CPS。具体实施方式为了对专利技术进行进一步的说明，对匹伐他汀钙的新晶型的制备方法通过实施例进行说明，以下实施例对专利技术的工艺参数的选择不构成限制。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术方案均属于本专利技术的范围。本专利技术对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。在本专利技术中，若非特指，所有的份、百分比均为重量或体积单位，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。参考实施例：制备匹伐他汀钙粗品在1L反应瓶中加入双-[(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-奎琳基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯47.8g(0.1mol)，乙腈300ml，纯化水50ml,加热至35～40℃溶解完全；保持在此温度下，30min内滴加完1mol/L的NaOH溶液125ml，搅拌反应2小时，TLC监测反应完全；40℃下减压浓缩除去乙腈，剩余溶液用0.5mol/L乙酸溶液调pH为8～9，用量约为25ml；用5.0L甲基叔丁基醚洗涤本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高纯度匹伐他汀钙新晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图2θ角在4.7±0.2°、7.0±0.2°、9.3±0.2°有吸收峰。

【技术特征摘要】
1.一种高纯度匹伐他汀钙新晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图2θ角在4.7±0.2°、7.0±0.2°、9.3±0.2°有吸收峰。2.一种高纯度匹伐他汀钙新晶型，其特征在于，具有与附图1实质相同的X射线粉末衍射图样。3.如权利要求1或2所述的高纯度匹伐他汀钙新晶型，其特征在于X射线粉末衍射图谱2θ角在4.7±0.2°、7.0±0.2°、9.3±0.2°有吸收峰，相对强弱依次为强、弱、次强。4.一种根据权利要求1-3任一项所述的高纯度匹伐他汀钙新晶型的制备方法：向匹伐他汀钙粗品的水溶液中加入氨水，生成匹...

【专利技术属性】
技术研发人员：李强，
申请(专利权)人：南京卓康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32